10 Cancer och Inflammation - Organspecifik Patologi

Cancer och Inflammation – Organspecifik Patologi

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Inflammation som motor för cancerutveckling

• Externa triggers: rökning (nitrosaminer), UV-strålning, kemikalier, infektioner. Interna: åldrande, obesitas, kroniska GI-tillstånd, västerländsk kost.
• Exempel: Esofagus (Refluxesofagit → Barretts esofagus → Adenokarcinom), Lever (Hepatit/Cirros → HCC), Tarm (IBD → Kolorektalcancer), Pankreas (Kronisk pankreatit → Pankreascancer).

Tumörmikromiljö (TME)

• CAF (Cancer Associated Fibroblasts): producerar skyddande ECM och tillväxtfaktorer.
• Immunceller: makrofager/T-celler kan korrumperas till att gynna tumören.
• Angiogenes: endotelceller rekryteras för nya blodkärl.

Cellplasticitet och EMT

• EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition): förlust av E-cadherin/tight junctions under påverkan av t.ex. TGF-β → mesenkymalt, rörligt fenotyp + stamcellsegenskaper (behandlingsresistens).
• Invasion → intravasering → metastasering (extravasering + MET tillbaka till epitelial fenotyp).

Immunterapi

• Checkpoint-hämmare: anti-PD-1/anti-PD-L1 blockerar PD-L1(tumör)-PD-1(T-cell)-bindning → återaktiverar T-celler.
• CAR T-cellsbehandling: genmodifierade egna T-celler.
• Biomarkörer: HER2, ER, PR (bröstcancer) styr behandlingsval.

---

Hud – Cancer och kroniska sår

Marjolins ulcus (historisk modell)

• Skivepitelcancer (SCC) i kroniska sår/ärrvävnad (efter brännskador) eller fistelgångar.
• Patofysiologi: kronisk irritation + mitotisk aktivitet vid sårkanter → mutationer (t.ex. TP53). Ärret är “immunologiskt privilegierat” (fibros + dåligt lymfdränage hindrar immunövervakning).
• Lång latensperiod (~30 år) men mer aggressivt och högre metastaseringsgrad än solinducerad SCC.

Tenta-fokus

Varningstecken för malignifiering i kroniskt sår: exofytisk växt, upphöjda/everserade sårkanter, behandlingsresistens, plötslig blödningsbenägenhet. → Stansbiopsi vid minsta misstanke.

• Liknande mekanismer vid: venösa bensår (järn via Fenton-reaktionen → ROS), Diskoid Lupus (DLE) (kronisk inflammation + UV), Lichen Planus (T-cellsdriven, hög cellomsättning), Epidermolysis Bullosa (Kollagen VII/Laminin-332/Keratin-mutationer, extremt hög SCC-risk vid recessiv dystrofisk EB).
• Patofysiologi vid kroniska sår: Övergranulering (fibroblaster växer över sårkanterna, hindrar keratinocytmigration) → Epibole → Pseudo epiteliomatös hyperplasi → ökad malignitetsrisk vid långvarighet.
• Bakomliggande mekanismer: UV (DNA-skada, p53-mutation, COX-2-medierad immunhämning), kronisk inflammation (STAT3/NFkB), oxidativ stress.

Malignt melanom

• Melanocyter i stratum basale ger upphov till nevus/melanom.
• Lentigo maligna melanom: solskadad hud (ansikte, äldre), lentiginös spridning + solar elastos.
• Superficiellt spridande melanom (SSM): vanligast, pagetoid spridning (melanocyter vandrar uppåt i epidermis).
• Nodulärt melanom: aggressivt, växer vertikalt från början, saknar platt fas – lätt att missa.
• Prognostiska faktorer: Breslow-tjocklek (invasionsdjup) och Ulceration.

Basalcellscancer (BCC)

• Vanligaste hudcancerformen globalt, långsamt växande, metastaserar sällan men lokalt aggressiv.
• Hedgehog-signalvägen: PTCH1-mutation (tumörsuppressor). Gorlins syndrom: ärftlig PTCH1-mutation, kraftigt ökad BCC-risk.
• Histologi: perifer palissadering, sprickbildningsartefakter, tumörstroma.

Skivepitelcancer (hud, SCC)

• Över 9000 nya fall/år i Sverige, ökande incidens. Huvudorsak: UV-exponering.
• Riskgrupper: ljus hy, immunsupprimerade (organtransplanterade), brännskadad/kronisk sår-hud.
• SCCis: cytologisk atypi genom hela epidermis, respekterar basalmembranet. Invasiv SCC: infiltrerar dermis.

---

Bröstcancer

Diagnostik – Trippeldiagnostik

• Klinisk undersökning, radiologi (mammografi/ultraljud/MR), patologi (finnål vs grovnål).
• Finnålsbiopsi: cellutstryk, kan ej skilja in situ från invasiv. Grovnålsbiopsi: arkitektur + invasivitetsbedömning.

Anatomi och benigna tumörer

• TDLU (Terminal Duct Lobular Unit): funktionell enhet, östrogen påverkar mjölkgångar, progesteron/prolaktin påverkar lobuli.
• Fibroadenom: vanligaste benigna tumören. Phyllodestumör: från stromat. Intraduktalt papillom: blodig sekretion.

Cancerutveckling: in situ → invasiv

• Myoepiteliala celler = barriär mot invasion.
• DCIS (duktalt): vanligast, ses som mikrokalk på mammografi.
• LCIS (lobulärt): ofta E-cadherin-negativt.
• Morbus Paget: DCIS som infiltrerar bröstvårtans hud (eksemliknande).
• Invasiv cancer: bryter genom myoepitel, kan sprida till lymfkörtlar/organ.

Gradering och biomarkörer

• NHG (Nottingham Histologic Grade): tubulusbildning, kärngrad, mitosgrad.
• ER (75%): prediktiv för endokrin behandling. PR: proliferationsmarkör. Ki67: proliferation. HER2 (10–15%): Trastuzumabbehandling.
• Surrogatsubtyper: Luminal A (ER+, HER2-, lågt Ki67, god prognos), Luminal B (ER+, HER2-, högt Ki67), HER2-positiv, Trippelnegativ (ER-/PR-/HER2-, ofta höggradig, TILs prognostiskt viktiga).

---

Neuropatologi – CNS-tumörer

Bakgrund

• Gliaceller: Astrocyter (blodflöde/BBB), Oligodendrocyter (myelin), Ependymceller (CSF-produktion), Mikroglia (immunförsvar).
• Vuxna: 70% supratentoriella (metastaser, glioblastom, meningeom). Barn: 70% infratentoriella (pilocytiskt astrocytom, medulloblastom).

WHO 2021 – molekylär klassifikation

• Integrerad diagnos: histologi + WHO-grad (1–4) + IHC + molekylär analys (NGS, metyleringsprofilering).

Diffusa gliom

• Astrocytom, IDH-muterat (Grad 2–4): IDH1/2-mutation, ATRX-förlust, TP53-mutation, bättre prognos än IDH-vildtyp.
• Oligodendrogliom: IDH-mutation + 1p/19q co-deletion, “stekt ägg”-utseende.
• Glioblastom, IDH-vildtyp (Grad 4): vanligast/mest aggressiv hos vuxna. IDH-vildtyp, TERT-promotormutation, EGFR-amplifiering. Histologi: nekros med pseudopalisadering, kraftig kärlnybildning.

Välavgränsade/pediatriska tumörer

• Pilocytiskt astrocytom (Grad 1): barn, BRAF-KIAA1549-fusion, god prognos.
• Ependymom: perivaskulära pseudorosetter.
• Medulloblastom (Grad 4): barn, lillhjärna, molekylära grupper (WNT bäst, Grupp 3 sämst prognos).

Övrigt

• Meningeom: araknoidcellsursprung, psammomkroppar + whorls, oftast grad 1.
• Metastaser: vanligaste maligna CNS-tumörerna hos vuxna (lunga, bröst, melanom, njure), gräns grå/vit substans.
• Schwannom: koppling till NF2. Neurofibrom: koppling till NF1.

Klinisk pärla

Tentakombinationer: barn + lillhjärna = Medulloblastom; vuxen + nekros = Glioblastom; psammomkroppar = Meningeom.

---

GI – Inflammation och cancer

Grundbegrepp

• Atypi: avvikande cellutseende. Dysplasi: otvetydig neoplastisk atypi (låg/hög grad). Metaplasi: omvandling av mogen celltyp (t.ex. skivepitel→körtelepitel).

Esofagus

• Barretts esofagus: premalignt, skivepitel ersätts av intestinalt körtelepitel efter kronisk reflux.
• Adenokarcinom (esofagus): från Barretts, nedre tredjedelen. Skivepitelcancer (esofagus): alkohol/rökning, mellersta tredjedelen.

Magsäck

• Gastrit: akut (NSAID, alkohol) vs kronisk (H. pylori – vanligast, ökar cancerrisk; autoimmun – parietalcellsantikroppar → IF-brist → B12-brist/perniciös anemi).
• Ventrikelcancer (Lauren): Intestinal typ (körtelbildande, H. pylori) vs Diffus typ (signetringsceller, Linitis plastica).

Tarm/IBD

• Celiaki: T-cellsmedierad glutenreaktion, villusatrofi, krypthyperplasi.
• Ulcerös kolit: endast kolon (från rektum), pseudopolyper, ytliga sår, endast mukosa/submukosa.
• Crohns sjukdom: hela GI-kanalen, skip lesions, transmural, granulom (35%), strikturer, fistlar.
• Kolorektalcancer: Adenom-Karcinom-sekvens. Villösa adenom har högst malignifieringsrisk.
• Ärftliga syndrom: FAP (APC-mutation, 100% cancerrisk utan kirurgi), Lynch syndrom (HNPCC) (mismatch repair-gener, mikrosatellitinstabilitet).

---

Leverpatologi

Grundläggande

• Reversibla förändringar: steatos, kolestas. Irreversibla: apoptos, nekros.
• Duktulär reaktion: stamcellsaktivering vid heringskanalerna.
• Stellatceller: aktiveras vid skada → myofibroblaster → producerar bindväv → Cirros (noduli omgivna av fibrotiska septa).

Svikt och komplikationer

• Akut leversvikt: hepatisk encefalopati inom 6 mån, massiv nekros.
• Kronisk leversvikt: Hepatit B/C, NAFLD, alkohol, PSC/PBC (Sverige).
• Symtom: ikterus, koagulopati, portal hypertension (splenomegali, ascites, esofagusvaricer), HCC-risk.

Toxisk leverskada

• Paracetamol → NAPQI-nekros. Alkohol/Metotrexat → fibros/cirros. Aspirin → Reyes syndrom.

Fettleversjukdom

• Alkoholleversjukdom vs MAFLD (insulinresistens, T2D, metabola syndromet). Samma histologiska mönster: Steatos → Steatohepatit → Steatofibros.
• NASH: allvarligare form, ballonering av hepatocyter, Mallory-hyalinkroppar, neutrofil inflammation. Risk för kryptogen cirros/HCC.

Virala hepatiter

Virus	Spridning	Kroniskt förlopp
HAV	Fekal-oral	Aldrig kronisk
HBV	Blod/sex/vertikal	5–10% vuxna, mycket högre spädbarn
HCV	Blod	80% kronisk, 20% cirros, botbar behandling finns
HDV	Kräver samtidig HBV	–
HEV	Zoonotisk	Farlig för gravida

• Autoimmun hepatit (AIH): Typ 1 (ANA/SMA) vs Typ 2 (barn, anti-LKM-1). Svarar bra på kortison.
• Histopatologi: interface-hepatit, plasmacellsinfiltrat (AIH), lobulär inflammation, rosettbildning.

Metabola och kolestatiska leversjukdomar

• Hereditär hemokromatos: ökat järnupptag → mikronodulär cirros, HCC-risk, diabetes.
• Wilsons sjukdom: kopparmetabolismdefekt.
• Alfa-1-antitrypsinbrist: leversjukdom + lungemfysem (hämmar neutrofil elastas).
• PSC: koppling till ulcerös kolit, pANCA, “pärlbandsmönster”, lökskalsfibros, risk för kolangiokarcinom.
• PBC: autoimmun, drabbar små gallgångar, vanligast hos kvinnor.

Levertumörer

• Benigna: FNH (stjärnformat ärr), Hemangiom (vanligast), Hepatocellulärt adenom (p-piller/anabola steroider).
• Maligna: metastaser (vanligast, kolon/lunga/bröst), HCC (kronisk leverskada), Intrahepatiskt kolangiokarcinom (PSC, parasiter).

Gallvägar och pankreas

• Kolelitiasis: kolesterolstenar (vanligast väst) vs pigmentstenar.
• Kolecystit: akut (obstruktion ductus cysticus) vs kronisk.
• Akut pankreatit: gallsten/alkohol, autodigestion; komplikation: hemorragisk nekros, chock/ARDS.
• Kronisk pankreatit: fibros, malabsorption, diabetes.
• Pankreascancer: duktalt adenokarcinom, 5-årsöverlevnad ~6%. Premaligna lesioner: PanIN, IPMN.

---

Skelettpatologi

• Sarkom: sällsynt (1%), metastaserar hematogent till lungor.
• Benign: Osteochondrom (EXT1/EXT2, unga), Jättecellstumör (GCT) (H3F3A/B-mutation, RANKL-driven osteoklastaktivering).
• Malign: Osteosarkom (unga 15–30, chromotripsis), Chondrosarkom (äldre, IDH1/2 eller COL2A1), Ewing sarkom (barn/unga, EWSR1-FLI1 t(11;22), kan likna osteomyelit).
• Metastaser: vanligast från prostata-, bröst- och lungcancer.