Ewingsarkom

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Höggradigt malign småcellig, rundcellig tumör i ben eller mjukdelar, med neuroektodermalt differentieringsdrag. Tillhör “Ewing sarcoma family of tumours”.
• Näst vanligaste primära bentumören hos barn och unga efter Osteosarkom. Incidenstopp 10–20 år, något fler pojkar, och påfallande ovanlig hos personer med afrikansk härkomst — en av få tumörer med så tydlig etnisk incidensskillnad, vilket talar för en genetisk mottaglighetskomponent.
• Lokalisation: diafysen eller metafys-diafysärt i långa rörben (femur, tibia, humerus) samt bäcken, revben och skapula. Detta skiljer den från osteosarkom som sitter metafysärt kring knä och proximala humerus — en av de mest tentade differentierande detaljerna.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Genetiken definierar tumören: balanserad translokation som fuserar EWSR1 (kromosom 22q12) med en gen i ETS-familjen:
  • t(11;22)(q24;q12) → EWSR1-FLI1 i ~85 %
  • t(21;22) → EWSR1-ERG i ~10 %
  • Övriga ETS-partners (ETV1, FEV, E1AF) i resten.
• Fusionsproteinet är en avvikande transkriptionsfaktor: EWSR1-delen ger en potent transaktiveringsdomän, FLI1-delen ger DNA-bindning. Det binder framför allt GGAA-mikrosatelliter och skapar därigenom nya enhancers — tumören drivs alltså av ett omprogrammerat transkriptionsprogram snarare än av ackumulerade mutationer. Följdriktigt har Ewingsarkom en av de lägsta mutationsbyrdorna av alla cancrar, vilket delvis förklarar dess dåliga svar på immunterapi (få neoantigen, “kall” tumör).
• Fusionen är diagnostiskt avgörande och påvisas med FISH (EWSR1-brottpunktsprob) eller RT-PCR/NGS. Notera att EWSR1-rearrangering finns i flera andra tumörer (myxoid liposarkom, klarcellssarkom, desmoplastisk rundcellstumör) — det är partnern som avgör.
• Immunhistokemi: membranöst CD99 (MIC2) starkt och diffust — men CD99 är inte specifikt (finns i lymfoblastisk lymfom, synovialt sarkom m.fl.), så det räcker aldrig ensamt. NKX2-2 är mer specifikt. FLI1-kärnfärgning kan användas. Negativ för desmin/myogenin (skiljer från Rabdomyosarkom), negativ för CD45 (skiljer från lymfom), negativ för TdT.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Klinisk bild — den viktigaste fällan i hela ämnet: lokal smärta och svullnad, plus feber, viktnedgång, förhöjd SR, CRP, LD och leukocytos. Bilden är därför lätt att förväxla med Osteomyelit, och fördröjd diagnos är vanlig. Smärtan är ofta initialt intermittent och tillskrivs idrottsskada.
• Radiologi: destruktiv, permeativ lytisk lesion i diafysen med lamellär “lökskalsperiostreaktion” (onion skin) och stor mjukdelskomponent. Osteosarkom ger istället soleksplosion och Codmans triangel. Mjukdelskomponenten ses ofta bättre på MRT än på slätröntgen, och MRT av hela benet krävs för att kartlägga utbredning och eventuella “skip lesions”.
• Utredning: MRT hela det engagerade benet, DT thorax (lungmetastaser), FDG-PET-DT och/eller helkropps-MRT, benmärgsundersökning historiskt (nu ofta ersatt av PET), samt biopsi planerad av sarkomcentrum — biopsikanalen måste kunna resekeras med tumören, och en felplacerad biopsi kan omöjliggöra extremitetsbevarande kirurgi. Skicka färsk vävnad för genetik.
• Metastasering: ~25 % har påvisbara metastaser vid diagnos, men alla behandlas som om de har mikrometastaser — före cytostatikaeran var långtidsöverlevnaden under 10 % trots radikal lokalbehandling, vilket är det historiska beviset. Vanligast till lunga, skelett och benmärg.
• Behandling — multimodal, i sarkomcentrum:
  • Neoadjuvant kombinationscytostatika (VDC/IE: vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid alternerande med ifosfamid och etoposid) i ~9–12 veckor.
  • Lokalbehandling: kirurgi med vida marginaler, Strålbehandling om radikal kirurgi inte är möjlig (Ewingsarkom är, i motsats till osteosarkom, strålkänsligt).
  • Adjuvant cytostatika i totalt ~ett år.
  • Histologiskt behandlingssvar (nekrosgrad) är en stark prognostisk faktor.
• Prognos: ~70–75 % 5-årsöverlevnad vid lokaliserad sjukdom, ~20–30 % vid metastaserad — sämst vid skelett-/benmärgsmetastaser, bättre vid isolerade lungmetastaser. Andra negativa faktorer: bäckenlokalisation, stor tumörvolym, hög LD, ålder över 15 år, dåligt histologiskt svar.
• Sena effekter att följa livslångt: antracyklininducerad Kardiotoxicitet, infertilitet efter alkylerare, sekundär malignitet (AML/MDS, strålinducerat sarkom), tillväxtstörning.

Klinisk pärla

Ett barn eller en tonåring med bensmärta, svullnad, feber och hög SR har antingen osteomyelit eller Ewingsarkom — och skillnaden avgörs inte kliniskt. Antibiotika utan uppföljande bilddiagnostik och biopsi är därför en av de klassiska diagnosmissarna i pediatrisk onkologi.

Tenta-fokus

t(11;22), EWSR1-FLI1, CD99-membranfärgning, lökskalsperiostreaktion, diafysärt läge, strålkänsligt. Jämför osteosarkom: metafysärt, soleksplosion, Codmans triangel, strålresistent, hög ALP. Alla Ewingpatienter får systemisk cytostatika oavsett om metastaser påvisats.

Kopplingar

Relaterat: Osteosarkom, Rabdomyosarkom, Osteomyelit, Patologisk fraktur, Skelettmetastas, Immunhistokemi, FISH, Strålbehandling, Kardiotoxicitet, Sarkom, Translokation, Chondrosarkom