Translokation

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1, Basvetenskap 2, MDBI

Vad är det?

En translokation innebär att en del av ett kromosom byter plats med (eller fuserar med) en del av ett annat kromosom, en viktig genetisk mekanism vid framförallt hematologiska maligniteter men även vid medfödda strukturella kromosomavvikelser.

Mekanism

Translokationer kan skapa cancer på två huvudsakliga sätt: 1) genom att skapa en hybridgen med en ny, hyperaktiv proteinfunktion (t.ex. BCR-ABL1 vid t(9;22)), eller 2) genom att placera en normalt lågaktiv gen bakom en stark promotor från en annan gen, vilket driver kraftig överuttryck (t.ex. MYC under immunglobulinpromotorn vid Burkitt lymfom t(8;14), eller Cyklin D1 under samma promotor vid mantelcellslymfom t(11;14)).

Utöver de onkologiska translokationerna finns två klassiska typer av strukturella kromosomavvikelser:

• Robertsonsk translokation – två akrocentriska kromosomer (väldigt korta armar på ena sidan, långa på andra, t.ex. kromosom 14 och 21) fuserar vid centromeren och blir en enda stor kromosom. De två korta armarna förloras och de två långa kombineras till en ny, ofta submetacentrisk kromosom – individen får då 45 kromosomer totalt eftersom två kromosomer blivit en. Bäraren är oftast frisk (få gener tappas), men kan få obalanserade könsceller, och avkomman kan få missbildningar (t.ex. ökad risk för Downs syndrom via translokations-trisomi).
• Reciprok translokation – två kromosomer bryts på olika ställen, de brutna segmenten byter plats och två nya kromosomer med omorganiserat material bildas. Oftast är bäraren frisk, men det finns risk för obalanserade könsceller hos avkomman.
• Insertioner – segment sätts in utan utbyte mellan kromosomer (till skillnad från translokation). Kan vara intrakromosomal (segment flyttas inom samma kromosom) eller interkromosomal (segment från en annan kromosom sätts in). Kan vara ärftligt eller de novo, samt balanserad (ingen gen störs, frisk) eller obalanserad (gen störs, risk för sjukdom).
• Ett exempel på klinisk konsekvens av reciprok translokation är de la Chapelle syndrom, där SRY-genen translokerats till X-kromosomen.

Klinisk relevans & Diagnostik

Translokationer är ofta diagnostiskt avgörande och detekteras med FISH eller PCR. Vissa är dessutom direkta behandlingsmål (t.ex. BCR-ABL1 → Imatinib).

Tenta-fokus

Skilj de två mekanismerna: hybridgen med ny funktion (BCR-ABL1) vs. normal gen bakom stark promotor (MYC vid Burkitt, Cyklin D1 vid mantelcellslymfom) – båda ger okontrollerad proliferation men via helt olika molekylär logik. Skilj även Robertsonsk translokation (två akrocentriska kromosomer fuserar, 45 kromosomer totalt) från reciprok translokation (segmentbyte mellan två kromosomer, 46 kromosomer bibehålls).

Klinisk kemi

Translokationen är ingen mätbar analyt utan en genetisk avvikelse som påvisas på hematologiskt laboratorium, alltid som komplement till morfologi och immunfenotyp i blodutstryk och benmärgspreparat.

• Kromosomanalys (klassisk cytogenetik): odlade celler i metafas karyotyperas. Vid KML påvisas Philadelphiakromosomen (Ph¹), t(9;22), där c-abl från kromosom 9 flyttas till bcr på kromosom 22 och bildar fusionsgenen BCR-ABL med kraftigt ökad tyrosinkinasaktivitet.
• FISH och PCR: verifierar BCR/ABL-fusionen och används för kvantitativ behandlingsuppföljning när cytogenetiken inte längre är känslig nog.
• Genpanel vid AML: vid diagnos analyseras drygt ett femtiotal gener. Genetiska aberrationer styr både terapirespons och prognos och ligger till grund för ELN-riskgruppering (gynnsam, intermediär, ogynnsam).
• Flödescytometri (FACS) med immunfenotypning: kartlägger ytmarkörer och avgör linjetillhörighet (myeloisk vs lymfatisk) innan den genetiska analysen tolkas.
• Morfologiska hållpunkter som föranleder genetisk analys: AML kräver ≥20 % blaster i benmärg eller blod, Auerstavar ses hos ca 40 % och är diagnostiska för AML; vid KLL ses >50 % lymfocyter i benmärgen.
• Preanalys: benmärgsaspirat är trögflytande och mycket lättkoagulerat — utstryk ska göras varligt och omedelbart. Kraftig blodtillblandning ger en falskt cellfattig märg och gör både morfologi och odling för kromosomanalys otillförlitlig.

Tenta-fokus

Ph¹-kromosomen är inte bara diagnostisk vid KML utan också ett direkt behandlingsmål — och den enskilda analysen som skiljer KML från en reaktiv Leukemoid reaktion. Vid leukemoid reaktion är LPK oftast <50 × 10⁹/L, basofilerna normala och myelocyttopp saknas; vid KML är LPK >50 × 10⁹/L med basofili och tydlig myelocyttopp.

Kopplingar

Del: 03 Klinisk Kemi Avsnitt: 04 Anemier och Leukemier

Relaterat: BCR-ABL1, Burkitt lymfom, Mantelcellslymfom, FISH, Modul 1 - Genetik och cellbiologins grunder, Mikrodeletionssyndrom, Swyer syndrom, de la Chapelle syndrom, Philadelphiakromosomen, Cytogenetik, Flödescytometri, Genpanel