Lynchs syndrom
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Lynchs syndrom (hereditär icke-polypös kolorektal cancer, HNPCC) är det vanligaste ärftliga cancersyndromet, orsakat av en autosomalt dominant nedärvd könscellsmutation i ett mismatch repair-gen.
- Prevalens cirka 1 på 280 i befolkningen; står för 2–4 % av all Kolorektal cancer och cirka 2 % av Endometriecancer.
Genetik och mekanism
- Muterade gener: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 samt EPCAM (deletion som epigenetiskt tystar MSH2).
- Ärvd defekt allel i alla celler; tumör uppstår när den friska allelen förloras (Knudsons två-träffsmodell).
- Förlorad mismatch repair → oreparerade replikationsfel → mikrosatellitinstabilitet och hypermutation (10–100 gånger normal mutationsbörda).
Tenta-fokus
Namnet “icke-polypös” är missvisande. Lynchpatienter får polyper — de får bara inte de hundratals som ses vid FAP. Skillnaden ligger i hastigheten: adenom–karcinomsekvensen som normalt tar 10–15 år kan vid Lynch fullbordas på 2–3 år. Det är därför koloskopiintervallet är 1–2 år i stället för 10, och det förklarar de så kallade intervallcancrarna.
Riskprofil (livstidsrisk, varierar kraftigt mellan gener)
| Tumörtyp | MLH1/MSH2 | MSH6 | PMS2 |
|---|---|---|---|
| Kolorektal | 45–60 % | 15–20 % | 10–20 % |
| Endometrium | 40–55 % | 40 % | 15 % |
| Ovarier | 10–15 % | låg | låg |
| Ventrikel, urinvägar, tunntarm, gallvägar, hjärna | förhöjd | lägre | lägst |
- Kolorektal cancer vid Lynch sitter oftare proximalt om vänster flexur (60–70 %), debuterar tidigt (medianålder cirka 45 år) och är ofta dåligt differentierad med mucinösa drag och kraftig lymfocytinfiltration.
Klinisk pärla
Hos kvinnor med Lynchs syndrom är Endometriecancer lika vanlig som eller vanligare än kolorektal cancer, och är i cirka hälften av fallen den första maligniteten. En kvinna med endometriecancer före 50 års ålder ska därför alltid utredas för Lynch — det är inte en “koloncancerdiagnos”, och att bara tänka tarm missar halva syndromet.
Diagnostik
- Universell screening av alla nya kolorektala och endometriala cancrar med MSI-PCR eller IHC för de fyra MMR-proteinerna har ersatt de gamla Amsterdamkriterierna och Bethesdakriterierna, som missade en stor andel fall.
- Algoritmen vid MMR-defekt tumör:
- Proteinparen förloras asymmetriskt: MLH1-förlust drar med sig PMS2, MSH2-förlust drar med sig MSH6 — men isolerad PMS2- eller MSH6-förlust förekommer.
Tenta-fokus
BRAF-testet är enkelriktat. BRAF V600E i en MMR-defekt tumör utesluter i praktiken Lynch (BRAF-mutation ses nästan aldrig vid Lynch), men frånvaro av BRAF-mutation bevisar inte Lynch — de flesta sporadiska MLH1-metylerade tumörer är BRAF-negativa. Dessutom gäller testet endast vid MLH1-förlust. Att tillämpa det på MSH2-förlust är ett vanligt fel.
Handläggning av mutationsbärare
- Koloskopi vart 1–2 år från 20–25 års ålder (senare vid MSH6 och PMS2). Detta minskar kolorektal mortalitet med cirka 65 %.
- Gynekologisk kontroll med diskussion om riskreducerande hysterektomi och salpingooforektomi efter avslutat barnafödande (cirka 40–45 år) — den enda åtgärden med säkerställd effekt, eftersom screening för endometriecancer har svag evidens.
- Gastroskopi och Helicobacter pylori-eradikering, urinvägscytologi i utvalda familjer, hudkontroll (Muir-Torres syndrom).
- Acetylsalicylsyra — CAPP2-studien visade cirka 50 % riskreduktion för kolorektal cancer efter minst två års behandling, med kvarstående effekt i tio år.
- Kaskadtestning av släktingar — varje förstagradssläkting har 50 % risk.
Klinisk pärla
MMR-defekta tumörer har hög Tumörmutationsbörda, genererar många neoantigen och svarar därför utomordentligt bra på checkpointhämmare — men sämre på 5-FU-baserad adjuvant kemoterapi i stadium II. Ett och samma molekylära fynd är alltså samtidigt prognostiskt gynnsamt, negativt prediktivt för cytostatika, starkt positivt prediktivt för immunterapi och en indikation för ärftlighetsutredning som berör hela släkten. Få enskilda laboratoriesvar bär så mycket information.
Kopplingar
Relaterat: MSI, Mismatch repair, Kolorektal cancer, FAP, BRAF, Immunterapi