Tumörmutationsbörda
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Tumörmutationsbörda (tumor mutational burden, TMB) är antalet somatiska mutationer per megabas kodande DNA i en tumör.
- Mäts med Helexomsekvensering eller riktade NGS-paneler. Gränsvärdet för “hög” TMB är konventionellt ≥10 mutationer/Mb.
Varför det spelar roll
- Fler mutationer → fler förändrade proteiner → fler peptider som avviker från självantigen → fler Neoantigen som kan presenteras på MHC klass I.
- Fler neoantigen → större sannolikhet att tumörspecifika CD8+ T-celler finns i repertoaren → större chans att checkpointhämmare frigör ett verksamt svar.
Tenta-fokus
TMB fungerar som markör inte för hur aggressiv tumören är utan för hur synlig den är för immunsystemet. Det är därför ett kliniskt paradoxalt fynd: en tumör med extremt skadat genom har bättre prognos under immunterapi. Detta är helt motsatt den intuition som gäller för cytostatikaera-biomarkörer, där genomisk instabilitet betydde sämre prognos.
Variation mellan tumörtyper
| Hög TMB | Låg TMB |
|---|---|
| Malignt melanom (UV-signatur) | pediatriska tumörer |
| Lungcancer hos rökare (tobakssignatur) | Prostatacancer |
| Urotelial cancer | Pankreascancer |
| MSI-höga tumörer (MMR-defekt) | leukemier |
| POLE/POLD1-muterade endometriecancrar | sarkom |
- De tumörtyper där checkpointhämmare först visade dramatisk effekt — melanom och rökarrelaterad lungcancer — är just de med högst mutationsbörda. Sambandet upptäcktes empiriskt innan mekanismen var etablerad.
Klinisk pärla
Mutationssignaturen berättar om orsaken. C→T-transitioner vid dipyrimidiner är UV-signaturen (melanom); C→A-transversioner är tobakssignaturen (lungcancer); en dominans av indels i mononukleotidrepetitioner är MMR-defekt; APOBEC-signatur ses vid blås- och bröstcancer. Man kan alltså läsa ut vilken karcinogen som drivit tumören ur dess genom — molekylär arkeologi med direkt klinisk konsekvens.
Klinisk användning
- Pembrolizumab har en tumöragnostisk godkännandeindikation för TMB-hög (≥10 mut/Mb) solid cancer efter progress på tidigare behandling (KEYNOTE-158).
- Används tillsammans med PD-L1-uttryck och MSI-status, som är delvis överlappande men inte utbytbara markörer.
Tenta-fokus
TMB, PD-L1 och MSI mäter tre olika saker i samma immunbiologiska kedja: TMB mäter hur mycket antigen som finns, PD-L1 mäter hur aktivt tumören bromsar T-cellen, och MSI mäter en specifik mekanism som ger hög TMB. En tumör kan vara PD-L1-negativ men TMB-hög och ändå svara. Ingen av markörerna är tillräckligt bra ensam — det är därför prediktion av immunterapisvar fortfarande är ett olöst problem.
Begränsningar
- Metodberoende: olika paneler, olika bioinformatiska filter och olika hantering av könscellsvarianter ger olika TMB-värden för samma prov. Harmonisering pågår men är ofullständig.
- Gränsvärdet 10 mut/Mb är godtyckligt och sannolikt olika optimalt i olika tumörtyper.
- TMB säger inget om neoantigenernas kvalitet — bindningsaffinitet till patientens HLA, klonalitet och immunogenicitet.
- Tar inte hänsyn till mikromiljön: en TMB-hög men “kall” tumör utan T-cellsinfiltration svarar ändå inte.
Klinisk pärla
Klonaliteten kan vara viktigare än antalet. Ett neoantigen som finns i alla tumörceller (klonalt, uppkommet tidigt) är ett bättre mål än hundra subklonala som bara finns i en delpopulation — att döda 5 % av tumören ger ingen klinisk respons. Detta förklarar varför vissa TMB-höga tumörer med kraftig intratumoral heterogenitet svarar dåligt trots hög siffra, och varför tidiga tumörer i princip kan vara lättare att immunbehandla än sena.
Kopplingar
Relaterat: Immunterapi, MSI, PD-L1, Neoantigen, Tumörmikromiljö, Lynchs syndrom