Neoantigen

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Antigen som uppstår i tumörceller till följd av somatiska mutationer och som därför är helt frånvarande i normala celler — kroppens immunförsvar uppfattar dem som främmande.
• Skiljer sig från tumörassocierade antigen (TAA), som är normala proteiner uttryckta i onormal mängd eller vid fel tidpunkt (t.ex. cancer-testisantigen som MAGE-A, eller HER2).
• Utgör den viktigaste måltavlan för klinisk effekt av immunterapi vid cancer.

Uppkomst

• Missensemutationer som ger ett förändrat aminosyra-motiv i ett peptidfragment.
• Frameshiftmutationer, insertioner och deletioner som skapar helt nya öppna läsramar — dessa ger särskilt immunogena neoantigen.
• Genfusioner, alternativ splitsning och endogena retrovirus som aktiveras i tumören.
• Virala antigen i virusdrivna tumörer, som E6 och E7 vid HPV-associerad cancer och EBV-antigen vid nasofarynxcancer — dessa räknas som en särskild kategori av tumörspecifika antigen.

Immunologisk mekanism

• Muterat protein bryts ned i proteasomen, transporteras via TAP till endoplasmatiska nätverket och presenteras på MHC klass I för CD8-positiva cytotoxiska T-celler.
• Presentation via MHC klass II på dendritiska celler engagerar CD4-positiva T-hjälparceller som stödjer och underhåller svaret.
• Ett effektivt svar kräver korspresentation i dränerande lymfknuta, kostimulering via CD28-B7 och T-cellsinfiltration i tumören.
• Tumören undkommer genom immunoediting: förlust av MHC klass I, beta-2-mikroglobulinmutationer, defekt antigenpresentation, uppreglering av PD-L1 och rekrytering av regulatoriska T-celler och MDSC.

Klinisk betydelse

• Tumörmutationsbörda (TMB) korrelerar med antalet neoantigen och därmed med svar på checkpointhämmare — högst vid malignt melanom, lungcancer hos rökare och urotelial cancer.
• Mikrosatellitinstabilitet (MSI-high) och mismatch repair-defekt ger extremt många frameshift-neoantigen; sådana tumörer svarar mycket väl på PD-1-hämmare oavsett organ — grunden för den första tumöragnostiska godkännandet av pembrolizumab.
• Checkpointhämmare (pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) frisätter T-celler som redan känner igen neoantigen.
• Personliga cancervacciner baserade på mRNA och sekvensering av patientens tumör är i klinisk prövning, bl.a. vid melanom och pankreascancer.
• Adoptiv T-cellsterapi med TIL eller TCR-modifierade T-celler riktade mot neoantigen.

Identifiering

• Helexomsekvensering av tumör och normalvävnad identifierar somatiska mutationer.
• RNA-sekvensering verifierar att den muterade genen faktiskt uttrycks.
• HLA-typning och in silico-prediktion av peptidbindning till patientens HLA-molekyler.
• Masspektrometri av immunopeptidomet bekräftar faktisk presentation på cellytan.

Klinisk pärla

Vid metastaserad cancer utan uppenbart behandlingsalternativ är MSI- och mismatch repair-analys ett billigt och högavkastande test — MSI-high förutsäger dramatiskt svar på checkpointhämmare oavsett var tumören sitter.

Tenta-fokus

Neoantigen = tumörspecifikt, uppstår ur somatisk mutation, finns inte i normal vävnad. Tumörassocierat antigen = finns även normalt men överuttrycks. Hög mutationsbörda och MSI-high förutsäger svar på checkpointhämmare.

Kopplingar

• Tumörmutationsbörda — kvantitativt mått som förutsäger immunterapisvar
• Checkpointhämmare — behandling som utnyttjar neoantigenspecifika T-celler
• MHC klass I — presentationsvägen för cytotoxiska T-celler
• Immunoediting — tumörens flykt från immunförsvaret
• Mikrosatellitinstabilitet — tillstånd med extremt hög neoantigenbörda
• Cytotoxisk T-cell — effektorcellen