Karcinogen

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• En karcinogen är ett agens — kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt — som ökar risken för Cancer genom att orsaka eller främja malign transformation av celler.
• Klassificeras internationellt av IARC i grupp 1, 2A, 2B och 3 utifrån evidensstyrka.
• Skiljs från mutagen (orsakar DNA-förändring) — alla mutagener är inte karcinogener och vissa karcinogener är inte mutagena.

Indelning efter verkningsmekanism

• Genotoxiska (direkt DNA-skadande)
  • Verkar via DNA-addukter, strängbrott eller basmodifiering.
  • Ofta utan tröskelvärde — teoretiskt kan en enda molekyl ge en mutation.
  • Många kräver metabol aktivering av Cytokrom P450 till reaktiva elektrofila mellanprodukter (prokarcinogen → ultimat karcinogen).
• Icke-genotoxiska (epigenetiska/promotorer)
  • Ökar celldelning, hämmar Apoptos eller ger kronisk inflammation utan direkt DNA-skada.
  • Har oftast ett tröskelvärde.
  • Exempel: Östrogen vid endometriecancer, kronisk Inflammation, leverregeneration vid Levercirros.

Flerstegsmodellen

• Initiering — irreversibel mutation i en stamcell (kräver celldelning för att fixeras).
• Promotion — reversibel, dosberoende expansion av den initierade klonen (t.ex. hormoner, kronisk inflammation).
• Progression — ackumulering av ytterligare mutationer, Genomisk instabilitet, invasion och Metastasering.
• Kräver typiskt aktivering av flera Onkogener och inaktivering av flera Tumörsuppressorgener.

Viktiga karcinogener och deras måltumörer

• Tobaksrök (polycykliska aromatiska kolväten, nitrosaminer) → Lungcancer, Urinblåsecancer, huvud-hals-cancer, pankreascancer. Bensopyren ger G→T-transversion i TP53.
• Aflatoxin B1 (Aspergillus flavus i lagrad majs/jordnötter) → Hepatocellulär cancer med karakteristisk TP53 R249S-mutation.
• Asbest → Mesoteliom och Lungcancer; kraftig synergi med rökning.
• Aromatiska aminer (bensidin, 2-naftylamin, färgindustri) → Urinblåsecancer.
• Vinylklorid → Angiosarkom i levern.
• Bensen → Akut myeloisk leukemi.
• Etanol — acetaldehyd är den karcinogena metaboliten → esofagus-, lever-, bröst- och kolorektalcancer.
• Joniserande strålning → leukemi, Tyreoideacancer (särskilt hos barn, jod-131).
• UV-strålning → Malignt melanom, Basalcellscancer, Skivepitelcancer; ger pyrimidindimerer som repareras av Nukleotidexcisionsreparation (defekt vid Xeroderma pigmentosum).
• Biologiska: HPV, Hepatit B-virus, Hepatit C-virus, EBV, HHV-8, HTLV-1, Helicobacter pylori, Schistosoma haematobium.

Testning

• Ames test — mutagenicitetstest med Salmonella-stammar som saknar histidinsyntes; med tillsats av rått leverextrakt (S9-fraktion) för metabol aktivering. Snabbt screeningtest.
• Långtidsstudier på gnagare, in vitro-transformationsanalyser, mikrokärntest.
• Epidemiologiska kohort- och fall-kontrollstudier hos människa.

Klinisk pärla

Ungefär 30–40 % av all cancer är teoretiskt förebyggbar genom att undvika kända karcinogener. De tre största enskilda bidragen i Sverige är Tobaksrök, UV-strålning och Etanol — samtliga påverkbara i patientmötet.

Tenta-fokus

Kunna skilja genotoxisk (ingen tröskel, DNA-addukter, kräver ofta Cytokrom P450-aktivering) från icke-genotoxisk/promotor (tröskelvärde, ökad proliferation, reversibel). Kunna Ames tests princip och varför S9-fraktionen behövs.

Kopplingar

• IARC — klassificerar karcinogener
• Cancerpatogenes — flerstegsmodellen
• Onkogen och Tumörsuppressorgen — molekylära målen
• TP53 — vanligaste muterade genen, med karcinogenspecifika mutationssignaturer
• Ames test — screeningmetod
• Glutation — cellulärt avgiftningssystem mot elektrofila karcinogener