Tymus

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Primärt lymfoidt organ i övre mediastinum, bakom sternum, där T-celler mognar och genomgår selektion.
• Består av bark (cortex) med tätt packade omogna tymocyter och märg (medulla) med mognare celler, dendritiska celler och Hassalls kroppar.
• Epitelet är av två slag: kortikala tymusepitelceller (cTEC) och medullära tymusepitelceller (mTEC) — de gör helt olika saker i selektionen.
• Organet är som störst relativt kroppsvikten vid födseln och absolut störst i puberteten; därefter sker tymusinvolution där parenkymet successivt ersätts av fettväv.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Tymus är platsen där central tolerans för T-celler skapas. Utan den processen skulle immunsystemet attackera kroppens egna vävnader.
• T-cellsutvecklingen följer en bestämd ordning:
  1. Progenitorer vandrar från benmärgen till tymus (de är inte bildade i tymus).
  2. Dubbelnegativa celler (CD4−CD8−) genomgår omlagring av T-cellsreceptorns gener via VDJ-rekombination med RAG1/RAG2. Detta skapar den enorma receptorrepertoaren.
  3. β-selektion: bara celler med en fungerande TCR-β-kedja får överleva och prolifera.
  4. Dubbelpositiva celler (CD4+CD8+) uttrycker fullständig TCR och möter MHC på cTEC.
  5. Positiv selektion i barken: cellen måste binda självpeptid–MHC tillräckligt bra. Ingen bindning alls → död av försummelse (apoptos). Detta säkrar att receptorn är funktionell i just den individens MHC-kontext — MHC-restriktion.
  6. Negativ selektion i märgen: cellen får inte binda självpeptid–MHC för starkt. Alltför stark bindning → apoptos eller omdirigering till regulatorisk T-cell.
  7. Linjeval: bindning till MHC klass I → CD8+ cytotoxisk T-cell; MHC klass II → CD4+ hjälpar-T-cell.
• Endast omkring 1–5 % av alla tymocyter klarar båda selektionsstegen. Resten dör. Detta enorma slöseri är priset för tolerans.
• AIRE (autoimmune regulator) i mTEC är nyckeln till negativ selektion: transkriptionsfaktorn tvingar mTEC att uttrycka tusentals vävnadsspecifika antigen — insulin, tyreoglobulin, myelinproteiner — som annars aldrig skulle finnas i tymus. Så kan T-celler mot bukspottkörtel eller sköldkörtel elimineras innan de någonsin når organet.

Klinisk relevans & Diagnostik

• DiGeorges syndrom (22q11.2-deletion): bristande utveckling av tredje och fjärde svalgfickan → tymusaplasi/hypoplasi + Hypoparatyreoidism + konotrunkala hjärtfel + ansiktsdysmorfi. T-cellsbrist med normala B-celler. Grad av T-cellsbrist varierar mycket; komplett atymi kräver tymustransplantation.
• APECED / APS-1: autoimmun polyendokrinopati orsakad av mutation i AIRE. Klassisk triad: kronisk mukokutan candidiasis, Hypoparatyreoidism och binjurebarksvikt. Sjukdomen är det mänskliga beviset för AIRE:s roll — utan AIRE försvinner toleransen mot just de vävnadsspecifika antigenen.
• Tymom: tumör i tymusepitel. Starkt associerad med Myastenia gravis (10–15 % av MG-patienter har tymom; 30–40 % av tymompatienter har MG). Andra parathymiska syndrom: Pure red cell aplasia, Hypogammaglobulinemi (Goods syndrom). Alla nydiagnosticerade MG-patienter ska genomgå Datortomografi av torax.
• Tymektomi vid MG kan ge remission även utan tymom, särskilt hos yngre AChR-antikroppspositiva.
• Hos barn ses tymus normalt som en bred mediastinal skugga på lungröntgen (“segelform”). Detta ska inte misstolkas som patologi. Tymus krymper snabbt vid svår sjukdom och steroidbehandling — “stressinvolution”.
• Tymusinvolution med åldern bidrar till immunosenescens: färre naiva T-celler, sämre svar på nya antigen och nya vacciner, medan minnesrepertoaren består.

Klinisk pärla

Positiv och negativ selektion låter motsägelsefulla men är två gränser för samma variabel: affiniteten för självpeptid–MHC. För låg → cellen är oanvändbar och dör av försummelse. För hög → cellen är farlig och dör av negativ selektion. Bara det smala mellanrummet släpps ut. Tänk på det som ett fönster, precis som ett Terapeutiskt fönster.

Tenta-fokus

DiGeorge = tymus + paratyroidea + hjärta, alla från tredje/fjärde svalgfickan — embryologin förklarar hela syndromet. AIRE-mutation = APECED. Tymom = myastenia gravis. Och central tolerans i tymus räcker inte: därför finns perifer tolerans med Regulatoriska T-celler, anergi och deletion som andra försvarslinje. Autoimmunitet uppstår när båda sviktar.

Kopplingar

Relaterat: T-cell, MHC, Autoimmunitet, Regulatoriska T-celler, Myastenia gravis, Apoptos, Immunologisk tolerans