Klonal deletion
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Immunologisk toleransmekanism |
| Synonym | Negativ selektion |
| Plats | Tymus (T-celler), Benmärg (B-celler) |
| Mekanism | Apoptos av lymfocyter med för hög affinitet för självantigen |
| Sviktar vid | APECED (AIRE-mutation), Autoimmunitet |
Vad är det?
- Klonal deletion är den process där omogna lymfocyter som binder kroppsegna antigen för starkt dödas genom Apoptos innan de når periferin.
- Utgör kärnan i den centrala toleransen och är immunsystemets viktigaste skydd mot Autoimmunitet.
- Begreppet härstammar från Burnets klonala selektionsteori: varje lymfocyt bär en unik receptor, och de kloner som är självreaktiva raderas.
Central tolerans hos T-celler
- Sker i tymus medulla efter att den positiva selektionen i cortex säkerställt att receptorn kan binda MHC.
- Medullära tymusepitelceller (mTEC) och tymiska dendritiska celler presenterar självpeptider på MHC klass I och II.
- Transkriptionsfaktorn AIRE (Autoimmune Regulator) driver ektopisk transkription av ca 3 000 vävnadsspecifika gener i mTEC — insulin, tyreoglobulin, myelinproteiner — så att T-cellerna “får se” antigen från hela kroppen redan i tymus.
- Affinitetsmodellen:
- Ingen bindning → död av försummelse (majoriteten, >90 %).
- Svag bindning → positiv selektion, överlever.
- Stark bindning → klonal deletion (apoptos via BIM, Nur77).
- Intermediär/stark bindning i viss kontext → avvikelse till regulatoriska T-celler (FoxP3+).
Central tolerans hos B-celler
- Omogna B-celler i benmärgen som binder självantigen med hög aviditet får först chansen till receptorredigering — RAG-generna återaktiveras och lättkedjan byts ut.
- Lyckas inte redigeringen sker klonal deletion.
- Låg-aviditetsbindning ger istället anergi — cellen överlever men är funktionellt stum.
Central kontra perifer tolerans
| Egenskap | Central tolerans | Perifer tolerans |
|---|---|---|
| Plats | Tymus, benmärg | Lymfknutor, vävnad |
| Tidpunkt | Under mognad | Efter mognad |
| Mekanismer | Klonal deletion, receptorredigering, Treg-generering | Anergi, suppression av Treg, Apoptos, immunprivilegierade platser |
| Nyckelmolekyler | AIRE, BIM | CTLA-4, PD-1, IL-10, TGF-β |
| Svikt ger | APECED, tidig multiorgan-autoimmunitet | Organspecifik autoimmunitet, checkpoint-hämmartoxicitet |
Klinisk relevans
- APECED/APS-1 — biallelisk AIRE-mutation → bristfällig deletion av vävnadsspecifikt reaktiva T-celler → Hypoparatyreoidism, Addisons sjukdom och kronisk mukokutan candidos.
- IPEX — FOXP3-mutation → avsaknad av Treg → svår tidig autoimmunitet, illustrerar att deletion ensam inte räcker.
- Checkpointhämmare (Ipilimumab, Pembrolizumab) bryter perifer tolerans hos cancerpatienter → immunrelaterade biverkningar som kolit, tyreoidit och hypofysit.
- Deletionen är ofullständig — självreaktiva T-celler finns hos alla friska människor, vilket förklarar varför perifera mekanismer behövs och varför autoimmunitet kan uppstå senare i livet.
Klinisk pärla
Tymus involuerar från puberteten, men den centrala toleransen etableras redan under fosterlivet och tidig barndom. Det är därför DiGeorges syndrom med tymusaplasi ger inte bara immunbrist utan även ökad autoimmunitet — utan tymus sker ingen klonal deletion alls.
Tenta-fokus
Kunna hela sekvensen i tymus: positiv selektion i cortex (kan receptorn binda MHC?) → negativ selektion/klonal deletion i medulla (binder den självantigen för starkt?). Och kunna koppla AIRE → vävnadsspecifika antigen i tymus → APECED vid mutation.
Kopplingar
- Tymus — platsen för T-cellsdeletion
- AIRE — möjliggör presentation av vävnadsspecifika antigen
- APECED — sjukdomen vid AIRE-defekt
- Regulatorisk T-cell — alternativ öde vid intermediär affinitet
- Anergi — perifer motsvarighet
- Autoimmunitet — konsekvensen av bristande deletion
- Apoptos — celldödsmekanismen som används