Regulatorisk T-cell

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Immunsuppressiv T-cellsubpopulation
Fenotyp	CD4+ CD25^hög CD127^låg FOXP3+
Andel	5–10 % av perifera CD4+ T-celler
Huvudfunktion	Perifer tolerans, dämpar autoimmunitet och överdriven inflammation
Nyckelcytokiner	IL-10, TGF-beta, IL-35
Sjukdom vid brist	IPEX-syndrom (FOXP3-mutation)

Vad är det?

• Regulatoriska T-celler (Treg) är den viktigaste cellulära mekanismen för perifer tolerans — de hindrar autoreaktiva T-celler som undsluppit tymus negativa selektion från att orsaka sjukdom.
• Transkriptionsfaktorn FOXP3 är den definierande masterregulatorn och krävs både för utveckling och för bibehållen suppressiv funktion.
• CD25 är α-kedjan i IL-2-receptorn; Treg uttrycker den konstitutivt i hög nivå men producerar inget eget IL-2 — de är beroende av andra T-cellers IL-2 för sin överlevnad.

Subtyper

• Tymiska (naturliga) Treg (tTreg): utvecklas i tymus ur tymocyter vars TCR binder självantigen med intermediär-hög affinitet — starkare än vad som krävs för positiv selektion men strax under tröskeln för deletion. AIRE i medullära tymusepitelceller är central.
• Perifera (inducerade) Treg (pTreg/iTreg): uppstår i periferin ur naiva CD4+ T-celler under inverkan av TGF-beta och Retinsyra, framför allt i tarmens lamina propria och mesenteriella lymfknutor — viktiga för tolerans mot födoämnen och mikrobiota. Kortkedjiga fettsyror (butyrat) från tarmfloran främjar deras bildning.
• Tr1-celler: FOXP3-negativa, IL-10-producerande.

Suppressionsmekanismer

• CTLA-4: konstitutivt uttryckt; binder CD80/CD86 på APC med högre affinitet än CD28 och avlägsnar dem fysiskt genom transendocytos → blockerar signal 2 för effektorceller.
• IL-2-konsumtion: hög CD25-täthet gör att Treg “dammsuger” upp IL-2 från miljön → effektor-T-celler svälter.
• Inhibitoriska cytokiner: IL-10 (dämpar APC och Th1/Th17), TGF-beta, IL-35.
• Metabol störning: CD39 och CD73 omvandlar extracellulärt ATP till adenosin, som via A2A-receptorn hämmar effektorceller.
• Cytolys: granzym B och perforin mot effektorceller och APC.
• LAG-3 binder MHC II och hämmar dendritcellsmognad.

Mekanism	Molekyl	Effekt
Kostimuleringsblockad	CTLA-4	Tar bort CD80/CD86 från APC
Cytokinsvält	CD25 (IL-2Rα)	Konsumerar IL-2
Suppressiva cytokiner	IL-10, TGF-β, IL-35	Hämmar effektorfunktion
Metabol	CD39/CD73 → adenosin	Hämmar via A2A-receptor
Cytotoxisk	Granzym B, perforin	Dödar effektorceller

Klinisk betydelse

• IPEX-syndrom (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked): FOXP3-mutation → total avsaknad av funktionella Treg. Debut i spädbarnsåldern med svår enteropati, Typ 1-diabetes, eksem, autoimmun cytopeni. Obehandlat letalt; enda botande behandling är Allogen stamcellstransplantation.
• Autoimmun sjukdom: kvantitativa eller funktionella Treg-defekter beskrivna vid Multipel skleros, Reumatoid artrit, SLE och Typ 1-diabetes.
• Tumörimmunologi: Treg infiltrerar tumörer och skyddar dem från immunangrepp; hög Treg/CD8-kvot korrelerar med sämre prognos vid många cancerformer. Ipilimumab (anti-CTLA-4) verkar delvis genom att depletera intratumorala Treg.
• Checkpointhämmare: genom att blockera CTLA-4 och PD-1 släpper man på Treg-medierad och intrinsisk broms → immunrelaterade biverkningar (kolit, tyreoidit, hypofysit, hepatit) som i grunden är iatrogen autoimmunitet.
• Transplantation: Treg-baserad cellterapi och lågdos-IL-2 prövas för att inducera tolerans och minska behovet av Ciklosporin.
• Graviditet: Treg expanderar och är nödvändiga för maternell tolerans mot fostret; brist är associerad med Preeklampsi och upprepade missfall.
• Allergi: framgångsrik Allergen-immunterapi fungerar delvis genom att inducera allergenspecifika Treg och IL-10-produktion.

Klinisk pärla

Immunrelaterade biverkningar vid checkpointhämmarbehandling är en direkt konsekvens av tappad Treg- och checkpointfunktion. De behandlas med Kortikosteroider i höga doser — och paradoxalt nog verkar patienter som får dessa biverkningar ofta ha bättre tumörsvar, eftersom biverkan är ett tecken på att immunbromsen verkligen släppt.

Tenta-fokus

FOXP3 är masterregulatorn och mutation ger IPEX-syndrom. Kom ihåg att Treg uttrycker CD25 högt men CD127 lågt (den kombinationen används för isolering vid flödescytometri), och att de suger upp IL-2 utan att själva producera det.

Kopplingar

• FOXP3 — transkriptionsfaktorn som definierar celltypen
• CTLA-4 — huvudsaklig suppressionsmolekyl och läkemedelsmål
• IL-2 — överlevnadssignal som Treg konkurrerar om
• Immunologisk tolerans — den övergripande funktionen
• IPEX-syndrom — sjukdomen vid total Treg-brist
• Checkpointhämmare — terapi som utnyttjar och stör Treg-funktion