TCR
Kurs: Basvetenskap 5
| Typ | T-cellsreceptor — antigenigenkännande heterodimer på T-celler |
| Kedjor | αβ (>95 % av perifera T-celler) eller γδ |
| Ligand | Peptid presenterad i MHC — känner inte igen fritt antigen |
| Signalering | Via CD3-komplexet och ζ-kedjor med ITAM-motiv |
| Diversitet | ~10¹⁵–10¹⁸ teoretiska specificiteter via V(D)J-rekombination |
| Klinisk användning | CAR-T-terapi, TCR-transducerade T-celler, TCR-repertoaranalys |
Vad är det?
- T-cellsreceptorn är en membranbunden heterodimer som ger T-cellen dess antigenspecificitet.
- Varje kedja har en variabel (V) och en konstant (C) immunglobulindomän, en transmembrandel och en mycket kort cytoplasmatisk svans utan egen signaleringskapacitet.
- Signalen förmedlas därför av det associerade CD3-komplexet (CD3γε, CD3δε) och en homodimer av ζ-kedjor (CD247).
- TCR binder ett komplex av peptid + MHC — den s.k. MHC-restriktionen. Detta skiljer TCR från BCR, som binder fritt, nativt antigen i tre dimensioner.
Struktur och diversitet
- α-kedjan rekombineras från V- och J-segment; β-kedjan från V-, D- och J-segment. γδ-TCR bildas analogt.
- V(D)J-rekombination katalyseras av RAG1/RAG2; junctional diversity skapas av exonukleastrimning och slumpmässig N-nukleotidinsättning via TdT.
- Den största variabiliteten ligger i CDR3, som är den loop som direkt kontaktar den presenterade peptiden. CDR1 och CDR2 kontaktar främst MHC-molekylens α-helixar.
- Till skillnad från immunglobuliner genomgår TCR ingen somatisk hypermutation och inget klassbyte — affiniteten förbättras inte över tid.
| Egenskap | TCR | BCR/antikropp |
|---|---|---|
| Antigenform | Peptid i MHC | Nativt antigen (protein, socker, lipid) |
| Löslig form | Nej | Ja (antikropp) |
| Somatisk hypermutation | Nej | Ja |
| Klassbyte | Nej | Ja |
| Signalkomplex | CD3 + ζ | Igα/Igβ (CD79a/b) |
| Affinitet | Låg (µM) | Kan bli mycket hög (pM) |
Signaltransduktion
- TCR binder peptid–MHC; korreceptorn CD4 (till MHC II) eller CD8 (till MHC I) stabiliserar interaktionen.
- Lck, associerad med CD4/CD8, fosforylerar ITAM-motiven i CD3 och ζ-kedjorna.
- ZAP-70 rekryteras till fosforylerade ITAM och aktiveras.
- Adaptorproteinerna LAT och SLP-76 bildar en signalosom.
- Tre huvudvägar aktiveras: PLCγ1 → IP₃ → Ca²⁺ → kalcineurin → NFAT; DAG → PKCθ → NF-kB; RasGRP → MAP-kinas → AP-1.
- Resultat: IL-2-produktion, klonal expansion och differentiering.
- Ciklosporin och Takrolimus blockerar kalcineurin och därmed NFAT-vägen — själva kärnan i transplantationsimmunsuppression.
Signal 1, 2 och 3
- Signal 1: TCR–peptid/MHC. Ensam ger den Anergi.
- Signal 2 (kostimulering): CD28 på T-cellen binder CD80/CD86 på den antigenpresenterande cellen. CTLA-4 och PD-1 är hämmande motsvarigheter — måltavlor för Checkpointhämmare.
- Signal 3 (cytokiner): styr differentiering till Th1 (IL-12), Th2 (IL-4), Th17 (IL-6 + TGF-β) eller Treg (TGF-β + IL-2).
Utveckling och tolerans i tymus
- Dubbelnegativa tymocyter rekombinerar β-kedjan → pre-TCR → dubbelpositiva (CD4+CD8+) celler rekombinerar α-kedjan.
- Positiv selektion i tymuscortex: bara celler vars TCR binder egen MHC med måttlig affinitet överlever; de övriga dör av death by neglect.
- Negativ selektion i medulla: celler med för hög affinitet mot självpeptider elimineras. AIRE driver uttryck av vävnadsspecifika antigen i medullära tymusepitelceller — mutation ger APECED.
- Vissa högaffina celler blir istället regulatoriska T-celler.
Klinisk relevans
- Superantigen (t.ex. TSST-1 från S. aureus) binder utanför peptidklyftan till TCR Vβ-region och MHC II och aktiverar upp till 20 % av alla T-celler → massiv cytokinstorm.
- Monoklonal TCR-omlagring används för att skilja T-cellslymfom från reaktiv lymfoproliferation.
- CAR-T-celler kringgår MHC-restriktionen genom en syntetisk receptor med antikroppsfragment kopplat till CD3ζ och kostimulatoriska domäner.
- TCR-repertoarsekvensering används för att följa immunrekonstitution efter transplantation.
Klinisk pärla
Superantigen förklarar varför en liten mängd toxin kan ge livshotande Septisk chock utan bakteriemi — kopplingen mellan TCR Vβ och MHC II sker helt utanför den normala peptidspecificiteten och drar igång tiotals procent av T-cellspoolen samtidigt.
Tenta-fokus
TCR har ingen somatisk hypermutation och finns aldrig i löslig form — det är den mest testade skillnaden mot BCR. Kom ihåg signalkedjan Lck → ZAP-70 → LAT → PLCγ1 → kalcineurin → NFAT, eftersom det är där Ciklosporin och Takrolimus verkar.
Kopplingar
- MHC — presenterar peptiden som TCR känner igen
- CD3 — signalkomplexet som TCR är beroende av
- V(D)J-rekombination — genererar receptordiversiteten
- Ciklosporin — hämmar kalcineurin nedströms om TCR
- Regulatorisk T-cell — uppstår ur högaffina tymocyter
- CAR-T — terapeutisk konstruktion som ersätter den naturliga TCR:n