ITAM
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Signalmotiv i immunreceptorers cytoplasmatiska svans |
| Fullt namn | Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif |
| Konsensussekvens | YxxL/I-x(6–12)-YxxL/I — två tyrosiner |
| Aktiverande kinaser | Src-familjen: Lck (T-celler), Lyn/Fyn (B-celler) |
| Rekryterar | ZAP-70 (T-celler), Syk (B-celler och myeloida celler) |
Vad är det?
- ITAM är en kort aminosyrasekvens i den cytoplasmatiska delen av immunreceptorers associerade signalkedjor, som fungerar som startpunkt för aktiverande signalering.
- Motsatsen är ITIM (inhibitory motif, ett enda tyrosin) som rekryterar fosfataserna SHP-1/SHP-2 och SHIP och dämpar signalen.
Var finns ITAM?
| Receptor | ITAM-bärande kedja | Antal ITAM |
|---|---|---|
| T-cellsreceptorn | CD3γ, δ, ε och ζ (zeta) | Totalt 10 per komplex |
| B-cellsreceptorn | Igα (CD79a), Igβ (CD79b) | 1 vardera |
| FcγRIIA, FcγRIIIA | Egen svans eller FcRγ | 1–2 |
| FcεRI (mastceller) | β- och γ-kedjor | 1–3 |
| NK-receptorer (CD16, NKp46) | DAP12, FcRγ | 1 |
| Dectin-1 | ”hemITAM” — ett enda tyrosin | 1 halv |
Signalmekanism
- Ligandbindning samlar receptorerna och gör ITAM tillgängligt (frisättning från membranets fosfolipider).
- Src-kinas (Lck via CD4/CD8, Lyn i B-celler) fosforylerar båda tyrosinerna i ITAM.
- Det dubbelfosforylerade motivet skapar en högaffin dockningsplats för kinaser med tandem-SH2-domäner: ZAP-70 eller Syk.
- ZAP-70/Syk aktiveras och fosforylerar adaptorproteiner: LAT och SLP-76 (T-celler), BLNK/SLP-65 (B-celler).
- Signalosomen rekryterar PLC-gamma2/PLCγ1, BTK/Itk, PI3K, Vav och Grb2-SOS.
- Nedströms: IP₃ → Ca²⁺ → calcineurin → NFAT; DAG → PKC → NF-κB och RasGRP → MAPK/ERK → AP-1.
- Resultat: transkription av IL-2, proliferation, differentiering och effektorfunktion.
- Regleras negativt av Csk (fosforylerar Lck:s inhibitoriska tyrosin), CD45 (fosfatas som aktiverar Src-kinaser) och ITIM-bärande receptorer som CTLA-4, PD-1 och FcγRIIB.
Klinisk relevans
- ZAP-70-brist ger SCID med selektiv avsaknad av CD8-celler och icke-funktionella CD4-celler.
- CD3-kedjedefekter ger svår T-cellsimmunbrist.
- CAR-T-celler bygger på ITAM: den konstruerade receptorn innehåller CD3ζ:s ITAM som signaldomän plus kostimulatoriska domäner (CD28 eller 4-1BB).
- ITAM-signalering är målet för Ciklosporin/Takrolimus (blockerar calcineurin nedströms) och för Syk-hämmare (fostamatinib vid ITP).
- Virus kan kapa ITAM: EBV:s LMP2A härmar ett fosforylerat ITAM och ger konstitutiv B-cellsöverlevnadssignal.
- ITAM-liknande signalering kan bli inhibitorisk vid svag ligandbindning (“ITAMi”) — förklarar terapeutisk effekt av lågdos-IVIG via FcγRIIA.
Klinisk pärla
Förståelsen av ITAM är den direkta grunden för CAR-T-terapi: genom att koppla ihop ett antikroppsderiverat igenkänningshuvud (anti-CD19) med CD3ζ:s ITAM får man en T-cell som aktiveras av en ytmarkör helt utan MHC-restriktion.
Tenta-fokus
Kom ihåg ITAM = två tyrosiner = aktivering och ITIM = ett tyrosin = inhibition. Kunna kedjan Src-kinas → ITAM-fosforylering → ZAP-70/Syk via tandem-SH2 → LAT/BLNK → PLCγ. CD3ζ har tre ITAM, vilket ger signalförstärkning.
Kopplingar
- T-cellsreceptorn — huvudreceptorn med ITAM-bärande CD3-kedjor
- B-cellsreceptorn — ITAM på CD79a/b
- PLC-gamma2 — nyckelenzym nedströms i B-celler
- ZAP-70 — kinaset som binder fosforylerat ITAM i T-celler
- CD21 — koreceptor som förstärker ITAM-signalen i B-celler