PLC-gamma2

Kurs: Basvetenskap 5

Typ	Enzym — fosfolipas C, gamma-2-isoform
Gen	PLCG2, kromosom 16q23
Uttryck	Hematopoetiska celler: B-lymfocyter, NK-celler, trombocyter, mastceller, mikroglia
Reaktion	PIP₂ → IP₃ + DAG
Klinisk koppling	PLAID/APLAID, Ibrutinib-resistens, Alzheimers sjukdom

Vad är det?

• PLC-gamma2 (PLCγ2) är det centrala effektorenzymet nedströms om B-cellsreceptorn och andra ITAM-kopplade receptorer i hematopoetiska celler.
• Systerisoformen PLCγ1 uttrycks brett (T-celler, epitel); PLCγ2 är hematopoetiskt begränsad.

Verkningsmekanism

• Antigen binder BCR → Lyn fosforylerar ITAM på Igα/Igβ (CD79a/b) → Syk rekryteras och aktiveras.
• Signalosomen byggs på adaptorproteinet BLNK/SLP-65 tillsammans med BTK (Brutons tyrosinkinas).
• BTK fosforylerar PLCγ2 på Tyr753/Tyr759 → aktivering.
• PLCγ2 hydrolyserar PIP₂ i plasmamembranet till två andrabudbärare:
  • IP₃ → binder IP₃-receptorn på ER → Ca²⁺-frisättning → SOCE via STIM1/ORAI1 → calcineurin → NFAT.
  • DAG → aktiverar PKCbeta → CARD11–BCL10–MALT1 → NF-kappaB, samt RasGRP → ERK.
• Nettoeffekt: B-cellsproliferation, överlevnad, klassbyte och differentiering.

Receptorer som signalerar via PLCγ2

Receptor	Celltyp	Funktion
BCR	B-celler	Antigenberoende aktivering
FcεRI	Mastceller	Degranulering vid Allergi
GPVI, CLEC-2	Trombocyter	Kollageninducerad aggregation
TREM2–DAP12	Mikroglia	Fagocytos av amyloid, mikroglial överlevnad
NKG2D, CD16	NK-celler	Cytotoxicitet

Klinisk relevans

• PLAID (PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation): deletion i autoinhibitorisk domän → köldinducerad urtikaria, antikroppsbrist, autoimmunitet.
• APLAID: missensmutation med konstitutiv aktivering → tidig blåsbildande hudsjukdom, ögoninflammation, enterokolit och återkommande infektioner — utan köldurtikaria.
• Ibrutinibresistens vid Kronisk lymfatisk leukemi: förvärvade gain-of-function-mutationer i PLCG2 (R665W, L845F, S707Y) gör signaleringen BTK-oberoende → återfall trots BTK-hämning. Näst vanligast efter BTK C481S.
• Skyddsvariant P522R i PLCG2 ger ca 10–15 % lägre risk för Alzheimers sjukdom — ökar mikroglial fagocytos och är ett aktivt läkemedelsmål.
• PLCγ2-brist ger nedsatt kollagenberoende trombocytaggregation.

Diagnostik och behandling

• Genetisk sekvensering av PLCG2 vid misstänkt PLAID/APLAID; flödescytometri visar minskade switchade minnes-B-celler.
• Behandling av APLAID: IL-1-hämmare (anakinra) och prövade JAK-hämmare; immunglobulinsubstitution vid antikroppsbrist.
• Vid ibrutinibresistens: byte till Venetoklax (BCL2-hämmare) som verkar parallellt/nedströms.

Klinisk pärla

Vid recidiv av KLL under BTK-hämmarbehandling — sekvensera både BTK (C481S) och PLCG2. En PLCG2-mutation innebär att byte till en annan kovalent BTK-hämmare är meningslöst, eftersom resistensen ligger nedströms om BTK.

Tenta-fokus

Kunna kedjan BCR → Lyn → ITAM → Syk → BLNK → BTK → PLCγ2 → IP₃ + DAG → Ca²⁺ och PKC → NFAT/NF-κB. Kom ihåg de två produkterna av PIP₂ och deras separata nedströmsvägar — standardfrågan. PLCγ2 är hematopoetisk, PLCγ1 ubikvitär.

Kopplingar

• BTK — kinaset som direkt aktiverar PLCγ2
• B-cellsreceptorn — uppströms receptor
• ITAM — signalmotivet som initierar kaskaden
• NF-kappaB — transkriptionsfaktor nedströms om DAG/PKC
• Kronisk lymfatisk leukemi — sjukdom där PLCG2-mutation ger läkemedelsresistens