NF-kappaB
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Familj av transkriptionsfaktorer (p65/RelA, p50, c-Rel med flera) som är den centrala omkopplaren för inflammation, överlevnad och immunaktivering.
- Ligger i vilande celler bunden i cytoplasman av hämmaren IkB och aktiveras inom minuter utan att ny proteinsyntes krävs.
- Kallas ibland cellens omedelbara larmknapp – i motsats till hormonstyrda transkriptionsfaktorer som verkar över timmar.
Varför är det viktigt / Mekanism
Den kanoniska vägen:
| Steg | Händelse |
|---|---|
| 1 | Stimulus: TNF, IL-1, LPS via TLR4, antigenreceptor, RANKL |
| 2 | Adaptorer (MyD88, TRAF) aktiverar IKK-komplexet (IKKalfa, IKKbeta, NEMO/IKKgamma) |
| 3 | IKK fosforylerar IkB-alfa |
| 4 | IkB ubikvitineras och bryts ned i proteasomen |
| 5 | NF-kappaB frigörs och translokeras till kärnan |
| 6 | Transkription av TNF, IL-1, IL-6, IL-8, COX-2, iNOS, adhesionsmolekyler, antiapoptotiska Bcl-2 och IAP |
| 7 | IkB-alfa är själv en målgen → negativ återkoppling |
| Kanonisk väg | Icke-kanonisk väg | |
|---|---|---|
| Stimulus | TNF, IL-1, TLR, TCR/BCR | BAFF, CD40L, lymfotoxin-beta, RANKL |
| Nyckelkinas | IKKbeta + NEMO | NIK + IKKalfa |
| Kinetik | Minuter | Timmar |
| Funktion | Akut inflammation, överlevnad | Lymfoid organogenes, B-cellsmognad, osteoklaster |
Klinisk relevans & Diagnostik
| Klinisk koppling | Mekanism |
|---|---|
| Glukokortikoider | Aktiverad GR hämmar NF-kappaB genom transrepression och inducerar IkB – grunden för hela steroidernas antiinflammatoriska effekt |
| TNF-hämmare | Blockerar en av de kraftigaste NF-kappaB-aktivatorerna |
| Bortezomib | Proteasomhämmare → IkB bryts inte ned → NF-kappaB stängs av; myelomcellen dör |
| NEMO-defekt (IKBKG) | X-bunden: ektodermal dysplasi + immunbrist, ofta med Hyper-IgM-syndrom-bild |
| IRAK4/MyD88-defekt | Uteblivet NF-kappaB-svar på TLR → svåra pyogena infektioner hos barn |
| Aktiverad B-cells-DLBCL | Konstitutiv NF-kappaB-aktivering, målsökt med BTK-hämmare |
| NLRP3-inflammasomen | NF-kappaB ger signal 1 (pro-IL-1beta-syntes); inflammasomen ger signal 2 |
| Kolkicin, salicylater i högdos | Delvis NF-kappaB-hämning |
Tenta-fokus
IL-1beta kräver två signaler: NF-kappaB för att syntetisera pro-IL-1beta och inflammasomen för att klyva det. Att bara ha en av dem ger ingen IL-1-frisättning.
Klinisk pärla
Att NF-kappaB reglerar både inflammatoriska gener och antiapoptotiska gener förklarar varför kronisk inflammation är cancerframkallande – cellen får både proliferationssignal och överlevnadsskydd samtidigt.
Klinisk pärla
Ett barn med koniska tänder, sparsam hårväxt, nedsatt svettning och svåra infektioner har NEMO-defekt tills motsatsen är bevisad – ektodermal dysplasi och immunbrist från samma gen.
Kopplingar
Relaterat: Medfödd immunitet, T-cellsreceptor, Hyper-IgM-syndrom, Apoptos, Biologiska läkemedel, Basvetenskap 5 Moment 1