iNOS
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1
Vad är det?
- Inducerbart kväveoxidsyntas (NOS2) – enzymet som bildar Kväveoxid (NO) från L-arginin i inflammatoriska celler.
- Till skillnad från de konstitutiva formerna eNOS och nNOS uttrycks iNOS inte normalt, utan induceras av inflammatoriska signaler och producerar då NO i tusenfalt högre mängder.
- Nyckelenzym både i makrofagens mikrobdödande och i den patologiska vasodilatationen vid Septisk chock.
Varför är det viktigt / Mekanism
| Isoform | Var | Reglering | NO-mängd | Funktion |
|---|---|---|---|---|
| eNOS (NOS3) | Endotel | Konstitutiv, kalcium-kalmodulin | Nanomolär, pulsatil | Kärltonus, hämmar trombocytadhesion |
| nNOS (NOS1) | Neuron, Skelettmuskulatur | Konstitutiv, kalciumberoende | Nanomolär | Neurotransmission, NANC-nerver |
| iNOS (NOS2) | Makrofager, epitel, hepatocyter | Inducerbar, kalciumoberoende | Mikromolär, ihållande | Mikrobdödande, patologisk vasodilatation |
Induktion: Interferon gamma + LPS eller TNF-alfa, via NF-kappaB och STAT1 – klassisk M1-makrofagpolarisering. IL-4 och IL-13 driver i stället arginas, som konkurrerar om samma substrat (arginin) och styr M2-makrofagen mot vävnadsläkning i stället.
Effektormekanism: NO reagerar med superoxid till peroxynitrit (ONOO−), en extremt reaktiv oxidant som nitrerar tyrosinrester, skadar DNA och järnsvavelkluster. Detta dödar mikrober – men skadar också värdvävnad.
NO verkar dessutom på Löslig guanylatcyklas, vilket höjer cGMP, aktiverar proteinkinas G och relaxerar Glatt muskulatur.
Klinisk relevans & Diagnostik
| Tillstånd | iNOS-roll |
|---|---|
| Septisk chock | Massiv iNOS-induktion ger refraktär vasodilatation och katekolaminresistens |
| FeNO vid astma | IL-13 inducerar iNOS i luftvägsepitel – utandat NO speglar typ 2-inflammation |
| Tuberkulos | iNOS krävs för granulomets mikrobkontroll |
| Ateroskleros | Nedsatt eNOS-funktion (endoteldysfunktion) samtidigt med uppreglerad iNOS i placket |
| Reperfusionsskada | Peroxynitrit driver vävnadsskadan |
- Terapeutisk paradox: generella NOS-hämmare vid septisk chock höjde blodtrycket men ökade dödligheten, sannolikt genom att samtidigt blockera det skyddande eNOS-medierade flödet i mikrocirkulationen.
- Metylenblått används i praktiken vid vasoplegisk chock – det hämmar löslig guanylatcyklas nedströms i stället för NOS självt.
Tenta-fokus
Håll isär de tre isoformerna. eNOS = fysiologisk kärltonus (målet för nitroglycerin och Sildenafil), iNOS = inflammation och sepsis. Det är därför NO-donatorer är läkemedel medan endogent iNOS-NO är patogent.
Klinisk pärla
FeNO är ett direkt bedside-mått på IL-13-driven epitelaktivering. Högt FeNO förutsäger god effekt av inhalationssteroid och av Dupilumab; normalt FeNO hos en obehandlad symtomatisk patient talar emot eosinofil astma.
Klinisk pärla
Arginas och iNOS konkurrerar om arginin. Det är mekanismen bakom att M2-polariserade makrofager i en tumörmikromiljö kan tömma arginin och därigenom lamslå omgivande T-celler.
Kopplingar
Relaterat: Kväveoxid, Makrofag, Septisk chock, Interferon gamma, FeNO, NF-kappaB, Endotel, Basvetenskap 5 Moment 1