Mendelsk susceptibilitet för mykobakteriell sjukdom

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Mendelsk susceptibilitet för mykobakteriell sjukdom (MSMD, Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease) är en grupp sällsynta medfödda immunbristsjukdomar med selektiv oförmåga att kontrollera svagt virulenta mykobakterier.
• Patienterna får svår, disseminerad sjukdom av BCG och icke-tuberkulösa mykobakterier (NTM) — organismer som är harmlösa för friska.
• Kallas ibland “MSMD-syndromet” eller BCG-osis/BCG-it.

Genetik och patofysiologi

• Orsakas av defekter i IL-12/IL-23–IFN-γ-axeln, den centrala kommunikationsvägen mellan makrofager/dendritiska celler och T-celler/NK-celler.
• Normalt: infekterad makrofag ⟶ IL-12 ⟶ T/NK-cell ⟶ IFN-γ ⟶ tillbaka till makrofagen ⟶ aktivering, Oxidativ burst, iNOS, fagolysosomal mognad och Granulombildning.
• Kända gener: IFNGR1, IFNGR2 (IFN-γ-receptor), IL12B (p40), IL12RB1 (vanligast globalt), STAT1, IRF8, NEMO/IKBKG, CYBB (X-bunden, makrofagspecifik NADPH-oxidas-defekt), TYK2, ISG15, SPPL2A, RORC.
• Ärvs autosomalt recessivt, autosomalt dominant (partiella defekter) eller X-bundet.
• Komplett IFNGR1-brist ⟶ tidig debut, dålig granulombildning, hög mortalitet. Partiell defekt ⟶ senare debut, välformade granulom, bättre prognos.

Kliniska manifestationer

• Disseminerad BCG-it efter vaccination — ofta första manifestationen i länder med BCG i programmet.
• Disseminerad infektion med Mycobacterium avium-komplexet och andra NTM.
• Ökad känslighet för Salmonella (särskilt non-typhoidal, ~50 % av IL12RB1-brist), Mycobacterium tuberculosis, Histoplasma, Coccidioides, Candida (vid RORC/STAT1-defekt) och vissa virus (STAT1).
• Feber, Lymfadenit, Hepatosplenomegali, osteomyelit, Tenosynovit, hudlesioner, anemi.
• I övrigt normal resistens mot de flesta patogener — det är den selektiva sårbarheten som är diagnostisk.

Diagnostik

• Misstänk vid disseminerad BCG- eller NTM-infektion hos barn utan annan förklaring, särskilt vid konsanguinitet eller drabbade syskon.
• Funktionella tester: IFN-γ-produktion efter BCG+IL-12-stimulering, IL-12-produktion efter BCG+IFN-γ, flödescytometri för receptoruttryck, STAT1-fosforylering.
• Genetisk sekvensering (exom/panel) är definitiv.
• Uteslut HIV, anti-IFN-γ-autoantikroppar (förvärvad fenokopi hos vuxna asiater) och SCID.

Behandling

• Långvarig kombinationsbehandling med antimykobakteriella medel (Rifampicin, Etambutol, Makrolider, Fluorokinoloner) — ofta livslång vid komplett defekt.
• Rekombinant IFN-γ vid receptor-intakta defekter (t.ex. IL12RB1, IL12B) — verkningslöst vid komplett IFNGR-brist.
• Hematopoetisk stamcellstransplantation är enda kurativa alternativet vid komplett IFNGR-brist.
• BCG-vaccin är kontraindicerat hos patienten och hos syskon tills immunbrist uteslutits.

Klinisk pärla

Ett barn som blir allvarligt sjukt av sitt BCG-vaccin har immunbrist tills motsatsen är bevisad — utred IL-12/IFN-γ-axeln och SCID, och vaccinera inte syskonen förrän de är utredda.

Tenta-fokus

MSMD illustrerar IL-12/IFN-γ-axelns roll i makrofagaktivering och granulombildning. Jämför med Kronisk granulomatös sjukdom (CGB/CYBB — defekt Oxidativ burst, katalaspositiva bakterier och svampar) — CYBB-mutationer kan ge båda fenotyperna beroende på lokalisation.

Kopplingar

• Oxidativ burst — effektormekanismen som IFN-γ aktiverar
• Interferon gamma — nyckelcytokinet
• Granulom — strukturen som inte bildas korrekt
• BCG-vaccin — vanligaste utlösande expositionen
• Tenosynovit — manifestation vid NTM-infektion