Fosfolipas C
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Enzym i intracellulär signaltransduktion |
| Substrat | PIP2 (fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat) i plasmamembranet |
| Produkter | IP3 (inositoltrisfosfat) och DAG (diacylglycerol) |
| Aktiveras av | Gq-kopplade receptorer (PLCβ), tyrosinkinasreceptorer (PLCγ) |
| Slutresultat | Frisättning av Ca²⁺ och aktivering av PKC |
Vad är det?
- Fosfolipas C (PLC) är en familj av enzymer som klyver membranfosfolipiden PIP2 och därigenom genererar två andrabudbärare samtidigt.
- Utgör en av de tre centrala signalvägarna nedströms G-proteinkopplade receptorer, vid sidan av cAMP-vägen (Gs/Gi) och de småGTPas-medierade vägarna.
- Isoformer: PLCβ (aktiveras av Gαq och Gβγ), PLCγ (aktiveras av tyrosinkinasreceptorer och immunreceptorer), PLCδ, PLCε, PLCζ (spermiespecifik).
Signalvägen steg för steg
- Ligand binder till Gq-kopplad receptor (t.ex. α1-adrenerg, M1/M3-muskarin, Angiotensin II AT1, Histamin H1, Vasopressin V1).
- Gαq byter GDP mot GTP och aktiverar PLCβ.
- PLCβ klyver PIP2 → IP3 (vattenlösligt, diffunderar i cytosolen) + DAG (lipofilt, stannar i membranet).
- IP3 binder IP3-receptorn på endoplasmatiska retiklet → Ca²⁺ frisätts till cytosolen (från ~100 nM till ~1 µM).
- DAG + Ca²⁺ aktiverar tillsammans Proteinkinas C vid membranet → fosforylering av serin/treonin på målproteiner.
- Ca²⁺ binder även Kalmodulin → MLCK, CaMKII, kalcineurin.
- Signalen släcks av IP3-fosfataser, DAG-kinas och Gαq:s inneboende GTPas-aktivitet.
Receptorer som använder PLC
| Receptor | Isoform | Fysiologisk effekt |
|---|---|---|
| α1-adrenerg | PLCβ | Vasokonstriktion |
| M3-muskarin | PLCβ | Körtelsekretion, bronkkonstriktion |
| AT1 (Angiotensin II) | PLCβ | Vasokonstriktion, aldosteronfrisättning |
| H1-Histamin | PLCβ | Kärlpermeabilitet, klåda |
| TCR/BCR | PLCγ1/γ2 | Lymfocytaktivering via NFAT |
| EGFR, PDGFR | PLCγ1 | Proliferation, migration |
| FcεRI på mastceller | PLCγ | Degranulation vid Typ I-allergi |
Immunologisk betydelse
- Vid T-cellsaktivering fosforyleras PLCγ1 av ZAP-70/ITK efter TCR-engagemang. Ca²⁺-signalen aktiverar kalcineurin som defosforylerar NFAT, vilket transkriberar IL-2.
- Detta är exakt den punkt där Ciklosporin och Takrolimus verkar — de hämmar kalcineurin och därmed NFAT-beroende IL-2-produktion.
- PLCγ2-mutationer ger PLAID/APLAID — autoinflammatoriska syndrom med kylurtikaria och immunbrist.
- Vissa bakterier utsöndrar egna fosfolipaser som virulensfaktorer: Clostridium perfringens alfatoxin är ett fosfolipas C som förstör cellmembran och orsakar Gasbrand; Listeria monocytogenes använder PLC för att ta sig ut ur fagosomen.
Klinisk pärla
Litium hämmar inositolmonofosfatas och tömmer därmed cellens inositolförråd — den så kallade inositol depletion-hypotesen för litiums effekt vid Bipolär sjukdom. Det förklarar också varför litium påverkar njurens svar på Vasopressin (V2 är visserligen Gs-kopplad, men inositolsignalering behövs) och kan ge Nefrogen diabetes insipidus.
Tenta-fokus
Kom ihåg att PLC ger två andrabudbärare från ett substrat: IP3 → Ca²⁺ från ER, DAG → PKC i membranet. Kunna räkna upp de klassiska Gq-receptorerna (α1, M1/M3, H1, AT1, V1) — de dyker upp i både farmakologi och fysiologi.
Kopplingar
- G-proteinkopplad receptor — uppströms aktivator
- PIP2 — substratet
- IP3 — frisätter kalcium
- Proteinkinas C — aktiveras av DAG
- Kalcium — den centrala andrabudbäraren
- NFAT — transkriptionsfaktor nedströms i lymfocyter
- Ciklosporin — hämmar vägen distalt (kalcineurin)
- Clostridium perfringens — bakteriellt fosfolipas C som virulensfaktor