Tyrosinkinas

Kurs: MDBI Del: 03 Klinisk Kemi Avsnitt: 04 Anemier och Leukemier

Vad är det?

Tyrosinkinaser är enzymer som överför fosfatgrupper till tyrosinrester i målproteiner och därigenom sätter igång signalvägar för celldelning och överlevnad. Aktiviteten är normalt strikt reglerad. Vid KML leder en förvärvad kromosomrubbning till ett konstitutivt aktivt tyrosinkinas, vilket är själva sjukdomsmekanismen.

Mekanism

• Vid KML uppstår Philadelphiakromosomen, Ph¹ (t9:22), där c-abl proto-onkogen från kromosom 9 flyttas till bcr (break point cluster region) på kromosom 22.
• Därvid bildas fusionsgenen bcr-abl, vars genprodukt är ett tyrosinkinas med kraftigt ökad, oreglerad aktivitet.
• Den okontrollerade signaleringen driver klonal expansion av den multipotenta stamcellen i benmärgen — cellökningen ses framför allt hos neutrofila granulocyter vid diagnostillfället.
• Till skillnad från vid AML är utmognaden bevarad, vilket ger ett fullständigt mognadsspektrum i perifert blod med en karakteristisk myelocyttopp.
• Ph¹-abnormiteten är förvärvad och återfinns i alla mitoserande granulocytiska, erytropoetiska och trombopoetiska celler.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Påvisande av ABL med cytogenetisk undersökning verifierar diagnosen KML; Ph¹ förekommer hos nästan alla patienter med KML.
• I svenska KML-registret registreras med vilken metod Bcr-Abl-fusionen påvisats, andel Ph⁺-celler samt eventuella ytterligare kromosomförändringar.
• Extremt sällsynt finns “chronic neutrophilic leukaemia”, där morfologi och klinik liknar KML men där Philadelphia/bcr-abl inte kan påvisas — en viktig differentialdiagnos.
• Att sjukdomen drivs av ett enda definierat enzym gör tyrosinkinaset till en direkt behandlingsmålstruktur och förklarar varför molekylärgenetisk analys ingår i den initiala bedömningen.

Kopplingar

Relaterat: BCR-ABL, Philadelphiakromosomen, KML, Protoonkogen, ABL, BCR, Onkogen, Cytogenetik