MAP-kinas

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Serin/treoninkinas i intracellulär signalkaskad
Kaskad	MAPKKK → MAPKK → MAPK (tre nivåer, sekventiell fosforylering)
Huvudvägar	ERK1/2 (tillväxt), JNK och p38 (stress, inflammation)
Aktivering	Tillväxtfaktorer via Receptortyrosinkinas → RAS → RAF
Klinisk relevans	Onkogena mutationer i KRAS, BRAF; mål för Vemurafenib, Trametinib

Vad är det?

• MAP-kinaser (mitogen-activated protein kinases) är en familj serin/treoninkinaser som översätter extracellulära signaler till förändrat genuttryck.
• Signalen förmedlas som en trestegskaskad: en MAP3K fosforylerar en MAP2K, som i sin tur dubbelfosforylerar MAPK på ett treonin- och ett tyrosinresidu i motivet Thr-X-Tyr.
• Kaskaden ger signalamplifiering, ultrasensitivitet (skarp tröskeleffekt) och möjlighet till reglering på varje nivå.

De tre huvudvägarna

• ERK1/2-vägen (klassisk MAPK): Tillväxtfaktor → Receptortyrosinkinas → Grb2/SOS → RAS → RAF (MAP3K) → MEK1/2 (MAP2K) → ERK1/2. Driver proliferation, differentiering och överlevnad via transkriptionsfaktorer som Elk-1, c-Myc och c-Fos.
• JNK-vägen (SAPK): aktiveras av UV-ljus, osmotisk stress, TNF-alfa → MEKK1/ASK1 → MKK4/7 → JNK → fosforylerar c-Jun → AP-1. Reglerar Apoptos och inflammation.
• p38-vägen: aktiveras av LPS via TLR4, IL-1, osmotisk chock → MKK3/6 → p38 → styr produktion av TNF-alfa, IL-1beta, IL-6 och COX-2.

Väg	Typisk stimulus	MAP3K → MAP2K → MAPK	Biologisk effekt
ERK	Tillväxtfaktorer, mitogener	RAF → MEK1/2 → ERK1/2	Proliferation, differentiering
JNK	Stress, cytokiner, UV	MEKK1/ASK1 → MKK4/7 → JNK	Apoptos, AP-1-aktivering
p38	LPS, IL-1, osmotisk stress	TAK1/ASK1 → MKK3/6 → p38	Inflammation, cytokinproduktion

Reglering

• RAS är ett litet G-protein som växlar mellan GTP-bunden (aktiv) och GDP-bunden (inaktiv) form; GAP-proteiner (t.ex. neurofibromin/NF1) accelererar inaktiveringen.
• Negativ återkoppling: aktiverat ERK fosforylerar och hämmar SOS och RAF.
• DUSP/MKP-fosfataser defosforylerar MAPK och släcker signalen; scaffoldproteiner (KSR, JIP) håller ihop kaskadkomponenter och ger specificitet.
• Signalens duration avgör utfallet: transient ERK-aktivering ger proliferation, ihållande aktivering ger differentiering (klassiskt PC12-cellexperiment med NGF vs EGF).

Klinisk betydelse — onkologi

• KRAS-mutationer (kodon 12, 13, 61) låser RAS i GTP-bunden form och finns i ca 90 % av Pankreascancer, 40 % av Kolorektalcancer och 30 % av Lungadenokarcinom.
• BRAF V600E ger konstitutivt aktivt RAF och förekommer i ca 50 % av Malignt melanom, samt i Papillär tyreoideacancer och hårcellsleukemi.
• Terapi: Vemurafenib/dabrafenib (BRAF-hämmare) kombinerat med Trametinib/kobimetinib (MEK-hämmare) — kombinationen fördröjer resistens och minskar paradoxal MAPK-aktivering.
• KRAS-muterad tumör svarar inte på anti-EGFR-antikroppar (Cetuximab, panitumumab) eftersom blockaden sitter uppströms om den låsta signalen — detta är standardtestning vid kolorektalcancer.
• Ny generation: sotorasib och adagrasib binder specifikt KRAS G12C.

Klinisk betydelse — övrigt

• RASopatier: groddcellsmutationer i vägen ger utvecklingssyndrom — Neurofibromatos typ 1 (NF1), Noonans syndrom (PTPN11), kardiofaciokutant syndrom (BRAF).
• p38-vägen är målet för antiinflammatorisk forskning; Kortikosteroider verkar delvis genom att inducera DUSP1.
• ERK-vägen medierar långtidspotentiering och minnesbildning i Hippocampus.

Klinisk pärla

BRAF-hämmare hos en patient med RAS-muterad tumör kan ge paradoxal aktivering av MAPK-vägen genom RAF-dimerisering — därför uppstår kutana skivepitelcancrar och keratoakantom hos vemurafenibbehandlade. Tillägg av en MEK-hämmare nedströms dämpar detta och används rutinmässigt.

Tenta-fokus

Kunna kaskaden utantill: RTK → RAS → RAF → MEK → ERK. Kom ihåg att KRAS-mutation gör anti-EGFR-behandling verkningslös, och att MAPK-familjen består av tre parallella vägar där ERK driver tillväxt medan JNK och p38 är stressaktiverade.

Kopplingar

• RAS — molekylär omkopplare uppströms, vanligaste onkogenen
• Receptortyrosinkinas — initierar kaskaden vid ligandbindning
• Malignt melanom — BRAF V600E som terapeutiskt mål
• Apoptos — regleras av JNK-grenen
• Signaltransduktion — övergripande princip med amplifiering
• Neurofibromatos typ 1 — RASopati med förlorad GAP-funktion