Neurofibromatos typ 1
Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2
Vad är det?
- Autosomalt dominant tumörpredispositionssyndrom orsakat av mutation i NF1 på 17q11.2, som kodar för neurofibromin. Även kallat von Recklinghausens sjukdom.
- Incidens ~1/3 000 — ett av de vanligaste monogena sjukdomarna överhuvudtaget. Cirka 50 % är nymutationer (de novo), vilket förklaras av genens ovanligt stora storlek (~60 exoner, ~280 kb) och därmed höga mutationsfrekvens. Att hälften av patienterna saknar familjehistoria är därför regel, inte undantag.
- Penetransen är i praktiken fullständig men expressiviteten mycket variabel — även inom samma familj med identisk mutation. Detta är ett standardexempel på variabel expressivitet och beror på modifierande gener och på att varje neurofibrom kräver en somatisk andra mutation.
Varför är det viktigt / Mekanism
- Neurofibromin är ett GAP (GTPase-activating protein) för RAS — det påskyndar hydrolysen av RAS-GTP till inaktivt RAS-GDP.
- NF1 är alltså en tumörsuppressorgen och funktionsförlust ger konstitutivt aktiverat RAS → förstärkt signalering genom RAF-MEK-ERK och PI3K-AKT-mTOR → ökad proliferation. Sjukdomen är därmed en “RASopati”, i samma familj som Noonans, Costellos och LEOPARD-syndrom.
- Tvåträffshypotesen (Knudson) gäller: patienten bär en germlinemutation i alla celler; varje enskilt neurofibrom uppstår när en Schwanncell förvärvar en somatisk mutation i den kvarvarande allelen. Detta förklarar direkt varför lesionerna är multipla men tidsmässigt utspridda och varför de tillkommer under hela livet, särskilt i puberteten och graviditeten (hormonell påverkan).
- Att mTOR-vägen är nedströms förklarar varför MEK-hämmare fungerar terapeutiskt — se nedan.
Klinisk relevans & Diagnostik
- Diagnoskriterier (NIH, reviderade 2021) — minst två av följande:
- ≥6 Café au lait-fläckar >5 mm prepubertalt eller >15 mm postpubertalt.
- ≥2 neurofibrom av valfri typ, eller 1 plexiformt neurofibrom.
- Fräknar i axiller eller ingvinalt (Crowes tecken).
- Lischnoduli (≥2 iriashamartom) eller ≥2 koroidala avvikelser på OCT.
- Optikusgliom.
- Karakteristisk skelettlesion: sfenoidvingedysplasi, tibiabowing/pseudartros, kotskolios med dysplasi.
- Förstagradssläkting med NF1 enligt kriterierna, eller påvisad patogen NF1-variant.
- Ordningen i vilken tecknen uppträder är kliniskt viktig: café au lait-fläckar finns oftast redan vid födseln eller första året, fräknar kommer 3–5 år, Lischnoduli och neurofibrom i skolåldern/puberteten. Ett litet barn kan därför inte uppfylla kriterierna trots att sjukdomen finns — därav behovet av uppföljning och genetik.
- Tumörer och maligniteter:
- Kutana och subkutana neurofibrom — benigna, kosmetiskt och symtomatiskt besvärande.
- Plexiforma neurofibrom (~30–50 %) — diffust växande, kan bli stora, ge smärta och funktionsbortfall, och är de som kan transformera.
- MPNST (malign perifer nervskidetumör) — livstidsrisk ~8–13 %. Varningstecken: nytillkommen eller ändrad smärta, snabb tillväxt, konsistensökning, nytt neurologiskt bortfall. Utreds med MRT och FDG-PET (hög SUV talar för transformation) och biopsi. Prognosen är dålig — därför är kännedom om varningstecknen det viktigaste patienten och läkaren kan ha.
- Optikusgliom (~15 %, oftast under 6 års ålder, ofta indolent), övriga gliom, feokromocytom, GIST, juvenil myelomonocytär leukemi, rabdomyosarkom, och förhöjd bröstcancerrisk hos kvinnor under 50 (mammografiscreening rekommenderas från 30–35 år).
- Icke-tumörmanifestationer, som ofta dominerar vardagen:
- Kognition och neuropsykiatri — inlärningssvårigheter hos upp till 50–70 %, ADHD, autismdrag, nedsatt visuospatial funktion. Detta, inte tumörerna, är oftast den största funktionsnedsättningen hos barn.
- Vaskulopati: renal artärstenos med Hypertoni, moyamoya, aneurysm. Hypertoni hos en NF1-patient kräver utredning av både renal artärstenos och feokromocytom.
- Skolios, tibial pseudartros, kortvuxenhet, makrocefali, pubertas praecox (vid optikusgliom i chiasma).
- Uppföljning: årlig kontroll hos van läkare med blodtryck, hud, skelett, syn (ögonläkare årligen i barndomen), tillväxt och utveckling. Rutinmässig helkropps-MRT är inte standard, men görs vid symtom; vissa centra gör en baslinjeundersökning för att kunna jämföra.
- Behandling: Selumetinib (MEK-hämmare) är godkänd för symtomatiska inoperabla plexiforma neurofibrom hos barn och ger volymminskning hos ~70 % — ett direkt resultat av att mekanismen (RAS-MEK-ERK) klarlagts. Kirurgi vid symtom och vid misstänkt malignitet. Genetisk vägledning; prenatal och preimplantatorisk diagnostik är möjlig.
- Skilj från NF2 (merlin/NF2 på 22q12): bilaterala vestibularisschwannom, meningeom, ependymom, juvenil katarakt — inga café au lait-fläckar av betydelse och inga neurofibrom. Även schwannomatos och Legius syndrom (SPRED1-mutation: café au lait-fläckar och fräknar men inga neurofibrom, Lischnoduli eller malignitetsrisk) — den senare är den viktigaste differentialdiagnosen hos ett barn med enbart pigmentfläckar, och skiljs bara med genetik.
Klinisk pärla
Ett barn med sex eller fler café au lait-fläckar men inget annat kan ha NF1, Legius syndrom eller ingenting — och beskedet skiljer sig dramatiskt i prognos. Skicka på genetik istället för att gissa, och följ barnet till dess de övriga tecknen antingen kommit eller uteblivit.
Tenta-fokus
NF1 = 17q11.2, neurofibromin = GAP för RAS = tumörsuppressor. 50 % de novo. Kriterier: ≥6 café au lait, ≥2 neurofibrom eller 1 plexiformt, axillära fräknar, Lischnoduli, optikusgliom, skelettdysplasi, släkting. Ny eller ändrad smärta i ett plexiformt neurofibrom = misstänk MPNST. Selumetinib (MEK-hämmare) är målriktad behandling. NF2 = 22q, bilaterala vestibularisschwannom.
Kopplingar
Relaterat: Café au lait-fläckar, Lischnoduli, RAS, Tumörsuppressorgen, Onkogen, Feokromocytom, Hypertoni, Hudpatologi, Sarkom, Bröstcancer, Selumetinib