Cetuximab

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Chimär monoklonal IgG1-antikropp mot EGFR (HER1) extracellulära domän.
• Blockerar ligandbindning (EGF, TGF-α), hindrar receptordimerisering och inducerar receptorinternalisering.
• Indikationer: metastaserad kolorektalcancer och skivepitelcancer i huvud–halsområdet.

Mekanism / Varför är det viktigt

• Två effektorarmar: (1) signalblockad nedströms via RAS-MAPK-signalering och PI3K/AKT, och (2) ADCC — som IgG1 rekryterar den NK-celler via FcγRIII.
• Panitumumab är en helt human IgG2-antikropp mot samma mål; den saknar ADCC men ger färre infusionsreaktioner. Skillnaden i format ger alltså skillnad i både effekt och biverkan trots identiskt mål.

Tenta-fokus

Anti-EGFR-antikroppar fungerar endast vid RAS wild-type. Om KRAS eller NRAS är muterad är signalvägen konstitutivt aktiv nedströms om receptorn — att blockera receptorn är då meningslöst, och studier visar att patienten till och med kan få sämre utfall. Utvidgad RAS-analys (KRAS/NRAS exon 2, 3, 4) är därför obligat före behandling. Detta är arketypen för en negativ prediktiv biomarkör: den identifierar vilka som inte ska behandlas.

Ytterligare prediktiva faktorer

• Primärtumörens lokalisation: vänstersidig kolorektalcancer svarar betydligt bättre än högersidig, även vid RAS wild-type — höger och vänster kolon har olika embryologiskt ursprung och olika molekylär profil.
• BRAF V600E ger dåligt svar och mycket dålig prognos; kräver kombinationsbehandling (encorafenib + cetuximab).
• HER2-amplifiering är en resistensmekanism.

Klinisk pärla

Akneiformt utslag korrelerar med behandlingssvar. Utslaget uppstår för att EGFR är starkt uttryckt i basala keratinocyter och hårfolliklar — det är alltså ett bevis på target engagement och fungerar som farmakodynamisk biomarkör. Praktisk konsekvens: utslaget behandlas symtomatiskt (doxycyklin, mjukgörare, solskydd) och man dosreducerar hellre inte. Samma princip gäller hypertoni vid Bevacizumab och utslag vid EGFR-Tyrosinkinashämmare.

Biverkningar

• Akneiformt utslag, paronyki, torr hud, trikomegali.
• Hypomagnesemi — EGFR reglerar TRPM6-kanalen i distala tubuli, så receptorblockad ger renal magnesiumförlust. Kräver monitorering och substitution; se Hypomagnesemi.
• Infusionsreaktioner, ibland svåra. Beror på preexisterande IgE mot galaktos-α-1,3-galaktos (alfa-gal) — samma epitop som ger köttallergi efter fästingbett, med tydlig geografisk fördelning.

Tenta-fokus

Cetuximab (antikropp mot receptorns utsida) och EGFR-Tyrosinkinashämmare som erlotinib (hämmar kinasdomänen inuti cellen) fungerar i olika tumörer trots samma målprotein. Antikroppen används vid kolorektalcancer där EGFR är överuttryckt men inte muterat; TKI:n används vid lungcancer med aktiverande EGFR-mutation i kinasdomänen. Det är muterat läge, inte målproteinets identitet, som avgör vilket angreppssätt som fungerar.

Indikationer, verkningsmekanism & kontraindikationer

Aspekt	Innehåll
Indikationer	Metastaserad Kolorektalcancer (RAS-vildtyp), huvud/hals-cancer.
Verkningsmekanism	Monoklonal antikropp mot EGFR → hämmar tillväxtsignalering; kräver KRAS/RAS-vildtyp.
Kontraindikationer	Överkänslighet.
Försiktighet / biverkningar	Aknelikt utslag (korrelerar med effekt), hypomagnesemi, infusionsreaktioner; verkningslös vid RAS-mutation.

Kopplingar

Relaterat: RAS-MAPK-signalering, BRAF, PI3K, Tyrosinkinashämmare, Bevacizumab, Hypomagnesemi, Kolorektalcancer, Immunterapi