DiGeorges syndrom

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Medfött syndrom orsakat av en mikrodeletion på kromosom 22q11.2, med störd utveckling av tredje och fjärde svalgfickan.
• Kallas även 22q11-deletionssyndrom, velokardiofacialt syndrom eller CATCH-22.
• Ett av de vanligaste mikrodeletionssyndromen med incidens omkring 1 på 4000 födda.

Etiologi och genetik

• Deletion av cirka 3 megabaser på 22q11.2, oftast de novo (90 %) men kan ärvas autosomalt dominant.
• Uppstår genom icke-allelisk homolog rekombination mellan low copy repeats i regionen.
• TBX1 anses vara den viktigaste genen i deletionen och styr utvecklingen av svalgbågarna.
• Neuralistceller som migrerar till svalgbågarna påverkas, vilket förklarar den kombinerade tymus-, paratyreoidea- och konotrunkala hjärtutvecklingsdefekten.

Klinisk bild (CATCH-22)

• C — Cardiac: konotrunkala hjärtfel som Fallots tetrad, persisterande truncus arteriosus, avbruten aortabåge typ B och ventrikelseptumdefekt.
• A — Abnormal facies: hypertelorism, låga öron, kort filtrum, liten mandibula och bred näsrot.
• T — Tymushypoplasi eller aplasi med T-cellsbrist.
• C — Cleft palate: gomspalt eller velofaryngeal insufficiens med nasalt tal.
• H — Hypokalcemi på grund av paratyreoideahypoplasi och därmed hypoparatyreoidism.
• 22 — deletion på kromosom 22.

Immunologi

• Nedsatt T-cellsutveckling eftersom tymus är den plats där T-cellsmognad och negativ selektion sker.
• Ger nedsatt försvar mot intracellulära patogener: virus, svamp (t.ex. Candida) och Pneumocystis jirovecii.
• B-celler finns kvar men antikroppssvar kan vara nedsatt eftersom det ofta kräver T-cellshjälp.
• De flesta har partiell DiGeorge med lindrig och med tiden förbättrad immundefekt; endast 1 % har komplett DiGeorge med i praktiken frånvarande T-celler — ett SCID-liknande tillstånd.
• Ökad förekomst av autoimmunitet (ITP, juvenil idiopatisk artrit, tyreoideasjukdom) på grund av bristande central tolerans.

Övriga manifestationer

• Utvecklingsförsening, inlärningssvårigheter och kraftigt ökad risk för schizofreni (cirka 25 % i vuxen ålder) samt ADHD och autismspektrumtillstånd.
• Matningssvårigheter, gastroesofageal reflux, njurmissbildningar och skoliose.

Diagnostik och behandling

• FISH eller MLPA för 22q11.2; array-CGH är numera förstahandsmetod och upptäcker även atypiska deletioner.
• Flödescytometri med mätning av CD3-positiva T-celler och TREC i nyföddhetsscreening fångar komplett DiGeorge.
• Kalcium, PTH, hjärtekokardiografi och njurultraljud ingår i basutredningen.
• Behandling: korrigerande hjärtkirurgi, kalcium och aktivt D-vitamin, antibiotikaprofylax vid uttalad immundefekt.
• Vid komplett DiGeorge: tymustransplantation eller hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Endast bestrålade blodprodukter och undvik levande vaccin tills T-cellsfunktion verifierats — annars risk för transfusionsassocierad graft-versus-host-sjukdom respektive vaccinutlöst infektion.

Klinisk pärla

Ett nyfött barn med konotrunkalt hjärtfel och kramper de första levnadsdygnen — mät joniserat kalcium. Hypokalcemiska kramper hos ett hjärtsjukt nyfött barn ska omedelbart leda tanken till 22q11-deletion.

Tenta-fokus

Tredje och fjärde svalgfickan ger tymus och paratyreoidea — därav T-cellsbrist plus hypokalcemi. Kombinationen konotrunkalt hjärtfel + hypokalcemi + infektionsbenägenhet är den klassiska tentafrågan. Ge aldrig levande vaccin eller obestrålade blodprodukter innan T-cellsfunktionen är utredd.

Kopplingar

• Tymus — organet vars hypoplasi ger T-cellsbristen
• Hypoparatyreoidism — orsak till hypokalcemin
• Fallots tetrad — vanligt associerat hjärtfel
• T-cell — celltypen som drabbas
• Svalgfickor — den embryologiska strukturen bakom syndromet
• SCID — differentialdiagnos vid komplett DiGeorge