Terapeutiskt fönster

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

• Det koncentrationsintervall där ett läkemedel ger önskad effekt hos de flesta patienter utan oacceptabel toxicitet — alltså intervallet mellan minsta effektiva koncentration (MEC) och minsta toxiska koncentration (MTC).
• Kvantifieras som terapeutiskt index (TI) = TD50 / ED50 — den dos som ger toxicitet hos 50 % dividerad med den dos som ger effekt hos 50 %. Ett högt TI betyder ett brett fönster.
• Ett mer konservativt mått som används i praktiken är certain safety factor = TD1 / ED99, eftersom TD50/ED50 säger lite om svansarna i fördelningen — det är just de patienter man vill undvika att skada.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Hela Farmakokinetikens praktiska syfte är att hålla koncentrationen i detta fönster. Därför får doseringsintervallet aldrig vara så långt att dalvärdet faller under MEC, och aldrig så kort att toppvärdet överstiger MTC.
• Bredden på fönstret bestämmer hur mycket variation som tolereras. Ett brett fönster (penicillin, de flesta betalaktamer) tolererar stora skillnader i njurfunktion, vikt och följsamhet. Ett smalt fönster gör varje källa till variation kliniskt farlig.
• Läkemedel med känt smalt fönster som ska kunna nämnas: digoxin, litium, warfarin, fenytoin, teofyllin, aminoglykosider, vankomycin, ciklosporin, takrolimus, Metotrexat, cytostatika generellt, levotyroxin, karbamazepin, insulin.
• Vid nollte ordningens kinetik krymper fönstret funktionellt även om det formellt är oförändrat: eftersom en liten dosökning ger en oproportionerligt stor koncentrationsökning blir avståndet till toxicitet i dostermer mycket kort. Detta är kärnan i fenytoins svårdoserbarhet.
• Depotberedningar breddar det praktiska fönstret genom att jämna ut topp- och dalvärden — därför är depotformuleringar särskilt värdefulla vid smalt fönster.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM) är motiverad när tre villkor är uppfyllda samtidigt:
  1. smalt terapeutiskt fönster,
  2. stor och oförutsägbar interindividuell kinetisk variation,
  3. effekten kan inte snabbt och säkert bedömas kliniskt. Om effekten kan mätas direkt — blodtryck, INR, blodsocker, smärtskattning — behövs ingen koncentrationsbestämning.
• Provtagningstidpunkten är ofta viktigare än värdet:
  • Digoxin: minst 6–8 timmar efter dos, annars mäter man distributionsfasen och får ett falskt högt värde.
  • Vankomycin och aminoglykosider: dalvärde före dos (numera ofta AUC-styrd dosering för vankomycin).
  • Litium: 12-timmarsvärde.
  • Takrolimus och ciklosporin: dalvärde.
• Faktorer som gör ett smalt fönster farligt i praktiken:
  • Njur- eller leversvikt (se Clearance).
  • Interaktioner via Cytokrom P450 eller P-glykoprotein.
  • Genetisk variation (Farmakogenetik, CYP2D6).
  • Hypoalbuminemi som ökar fri fraktion — kliniskt viktigast för fenytoin, där totalkoncentrationen underskattar den aktiva fraktionen och man behöver fritt fenytoin.
  • Elektrolytrubbningar som ändrar Farmakodynamiken snarare än kinetiken — hypokalemi ökar digoxinkänsligheten även vid helt normal digoxinkoncentration. Detta är ett klassiskt och kliniskt viktigt fenomen och illustrerar att “koncentrationen är normal” inte utesluter toxicitet.
  • Byte av fabrikat vid läkemedel där bioekvivalensintervallet 80–125 % är för brett (levotyroxin, antiepileptika, ciklosporin, litium) — se Biotillgänglighet.
• Praktisk handläggning vid smalt fönster: starta lågt och titrera, kontrollera njurfunktion och elektrolyter, granska interaktioner vid varje förändring, dokumentera målintervall, och utbilda patienten om tidiga toxicitetstecken.

Klinisk pärla

Digoxintoxicitet vid normal digoxinkoncentration är regel snarare än undantag om patienten är hypokalem. Det är ett av de tydligaste exemplen på att det terapeutiska fönstret är farmakodynamiskt lika mycket som farmakokinetiskt — det förskjuts av patientens tillstånd.

Tenta-fokus

Kunna definiera terapeutiskt index som TD50/ED50, kunna räkna upp minst fem läkemedel med smalt fönster, och kunna de tre villkoren för att TDM är motiverad.

Kopplingar

• Bestäms av: Farmakokinetik, Farmakodynamik.
• Påverkas av: Clearance, Proteinbindning, Cytokrom P450, Farmakogenetik.

Relaterat: Digoxin, Warfarin, Metotrexat, Biotillgänglighet, Halveringstid