Bordetella pertussis

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Bakterie · Gramnegativ kockobacill · strikt aerob · obligat human patogen · extracellulär slemhinnepatogen

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Bakterie, gramnegativ kockobacill
Familj	Alcaligenaceae (Burkholderiales)
Sjukdom	Kikhosta (pertussis)
Gram och morfologi	Gramnegativ, mycket liten kockobacill (0,3 × 0,5–1 µm)
Oxidas / katalas	Positiv / positiv
Ureas	Negativ (B. bronchiseptica är positiv)
Rörlighet / sporer	Orörlig, inga sporer
Syrekrav	Strikt aerob
Växtbetingelser	Mycket fastidiös — Bordet-Gengou-agar (potatis-blod-glycerol) eller Regan-Lowe (kolagar) med cefalexin; växer långsamt, 3–7 dygn; kolonier beskrivs som “kvicksilverdroppar”
Kapsel	Ja, polysackaridkapsel (bpe-lokus)
Reservoar	Enbart människa — ingen djurreservoar, ingen miljöreservoar
Smittväg	Droppsmitta vid nära kontakt (<1–2 m)
Infektionsdos	Låg
Inkubationstid	7–10 dygn (spann 4–21)
R₀	12–17 — bland de mest smittsamma bakteriesjukdomarna som finns, i nivå med mässling
Sekundärangreppstal i hushåll	80–90 % hos ovaccinerade
Målorgan	Flimmerhårsbärande respiratoriskt epitel i trakea och bronker
Anmälningspliktig	Ja — anmälnings- och smittspårningspliktig

Vad är agenset?

• Bordetella pertussis är en liten, gramnegativ, strikt aerob kockobacill som är obligat human och orsakar Kikhosta.
• Den är en strikt extracellulär slemhinnepatogen: den invaderar aldrig blodbanan och sprider sig inte systemiskt. All sjukdom orsakas av toxiner, inte av vävnadsinvasion — detta är nyckeln till att förstå både förloppet och varför antibiotika inte hjälper mot symtomen när de väl kommit.
• Släktet innehåller även B. parapertussis (mildare kikhosteliknande sjukdom, saknar pertussistoxin), B. holmesii och B. bronchiseptica (kennelhosta hos hund, sällsynt hos immunsupprimerade människor).
• Genomet är kraftigt reducerat jämfört med B. bronchiseptica — ytterligare ett exempel på reduktiv evolution hos en högt specialiserad patogen, liksom hos Mycobacterium leprae, Salmonella Typhi och Yersinia pestis.

Epidemiologi

• Globalt uppskattas 20–40 miljoner fall och 150 000–200 000 dödsfall årligen, nästan alla hos spädbarn i låginkomstländer.
• I Sverige ingår kikhostevaccin i barnvaccinationsprogrammet vid 3, 5 och 12 månader, med boosterdoser vid 5–6 år och 14–16 år.
• Sverige tog bort helcellsvaccinet 1979 på grund av misstro mot biverkningar, och hade sedan inget kikhostevaccin alls till 1996. Under dessa år cirkulerade sjukdomen fritt, vilket gav en unik svensk epidemiologisk erfarenhet: incidensen steg till >100/100 000 och nästan alla barn genomgick kikhosta. Efter återinförandet av acellulärt vaccin föll incidensen kraftigt.
• Cykliska epidemier vart 3–5 år kvarstår trots hög vaccinationstäckning, eftersom vare sig vaccin eller genomgången sjukdom ger livslång immunitet.
• Skyddet från acellulärt vaccin avtar snabbt — halveringstid uppskattas till 3–5 år. Det är därför tonåringar och vuxna idag utgör den stora reservoaren och smittar spädbarn.
• Nästan all mortalitet finns hos spädbarn <6 månader, framför allt <3 månader, dvs. före vaccinationsskyddet hunnit byggas upp.
• Källan till spädbarnssmitta är i 75–80 % av fallen en familjemedlem, oftast en förälder eller ett äldre syskon med en “vanlig långdragen hosta”.

Tenta-fokus

R₀ för kikhosta är 12–17 — jämförbart med mässling. Kombinera detta med att skyddet avtar och att vuxna får atypiska symtom, så förstår du varför cocoon-strategin (vaccinera de vuxna runt spädbarnet) och gravidvaccination är de viktigaste skyddsåtgärderna.

Smittvägar och smittsamhet

• Droppsmitta vid hosta och nysning, vid nära kontakt.
• Högsta smittsamhet under katarralstadiet, dvs. innan den karakteristiska hostan börjar och innan någon misstänker kikhosta. Detta är den epidemiologiska kärnproblematiken.
• Smittsamheten kvarstår upp till 3 veckor efter hostdebut obehandlad, men bara 5 dygn efter påbörjad makrolidbehandling — vilket är hela poängen med att behandla.
• Ingen indirekt smitta via föremål av betydelse; bakterien överlever dåligt i miljön.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

1. Vidhäftning: filamentöst hemagglutinin (FHA), pertaktin (PRN), fimbrier (FIM2/FIM3) och pertussistoxinets B-oligomer binder specifikt till flimmerhårsbärande epitelceller i trakea och bronker samt till makrofagers integriner (CR3). Tropismen är absolut — bakterien fäster bara på cilierat respiratoriskt epitel.
2. Ciliostas och epitelskada: trakealt cytotoxin (TCT) — ett peptidoglykanfragment (anhydro-muramylpeptid) som läcker ut när bakteriens cellvägg omsätts — inducerar IL-1 och kväveoxid (NO) i epitelet. NO dödar selektivt de cilierade cellerna. Cilierna stannar först och cellerna dör sedan. Mucociliär clearance upphör helt → slem kan bara avlägsnas genom våldsam hosta. Detta är den direkta mekanismen bakom hostattackerna.
3. Pertussistoxin (PT) — ett klassiskt AB₅-toxin. B-oligomeren binder cellytan, A-subenheten (S1) tas upp och ADP-ribosylerar Giα-subenheten av det inhibitoriska G-proteinet. Gi låses därmed i inaktiv form → adenylatcyklas kan inte hämmas → okontrollerat förhöjt cAMP.
   • Detta ger lymfocytos (10–70 × 10⁹/L) genom att lymfocyterna inte kan svara på kemokinsignaler och därför inte lämnar blodbanan för lymfoid vävnad — en absolut lymfocytos av mogna lymfocyter är nästan patognomon.
   • Ger även hypoglykemi (ökad insulinfrisättning), histaminsensitisering och nedsatt fagocytisk funktion.
   • Jämför med koleratoxin, som ADP-ribosylerar Gsα och låser den i aktiv form. Båda slutar i förhöjt cAMP men via motsatta G-proteiner.
4. Adenylatcyklastoxin (ACT/CyaA) — ett RTX-toxin som tar sig in i fagocyter och, aktiverat av värdens eget kalmodulin, själv producerar enorma mängder cAMP inifrån cellen → neutrofiler och makrofager paralyseras: nedsatt kemotaxi, fagocytos och oxidativ burst. Toxinet har också porbildande hemolytisk aktivitet.
5. Dermonekrotiskt toxin (DNT) — vasokonstriktion och lokal nekros.
6. LPS/lipooligosackarid — lokal inflammation.
7. Bakterien invaderar inte blodbanan. Att patienten är svårt sjuk trots negativ blododling är förväntat.
8. Bvg-systemet (BvgAS) är ett tvåkomponentsystem som reglerar hela virulensprogrammet: i Bvg⁺-fas (37 °C, inne i värden) uttrycks alla toxiner och adhesiner; i Bvg⁻-fas (låg temperatur, hög sulfat/nikotinsyra) stängs de av och överlevnadsgener slås på.

Virulensfaktorer

• Pertussistoxin (PT) — AB₅, ADP-ribosylerar Giα → cAMP-stegring, lymfocytos, hypoglykemi. Saknas hos B. parapertussis — vilket förklarar den mildare sjukdomen.
• Adenylatcyklastoxin (ACT/CyaA) — kalmodulinaktiverat, förlamar fagocyter.
• Trakealt cytotoxin (TCT) — peptidoglykanfragment, dödar cilierade celler via IL-1/NO. Regleras inte av Bvg och påverkas därför inte av vaccinet.
• Filamentöst hemagglutinin (FHA) — huvudadhesin, ingår i acellulära vaccin.
• Pertaktin (PRN) — adhesin, vaccinkomponent; pertaktinnegativa stammar har uppstått och sprids nu i vaccinerade populationer — ett tydligt exempel på vaccindriven selektion.
• Fimbrier FIM2/FIM3 — adhesion, vaccinkomponenter.
• Dermonekrotiskt toxin (DNT).
• BvgAS-tvåkomponentsystem — global virulensreglering.
• Kapsel och LOS.

Symtom och klinisk bild

Sjukdomen har tre stadier och en total duration på 6–12 veckor (“den hundra dagars hostan”, 百日咳).

1. Katarralstadiet (1–2 veckor) — mest smittsamt

• Vanlig förkylning: snuva, låggradig eller ingen feber, lätt hosta, tårande ögon.
• Omöjligt att kliniskt skilja från en vanlig ÖLI. Här ställs diagnosen nästan aldrig, men här sker smittspridningen.

2. Paroxysmalstadiet (2–6 veckor, kan bli längre)

• Hostattacker (paroxysmer): serier av 5–20 explosiva hoststötar under samma utandning, utan möjlighet att andas in.
• Attacken avslutas med en forcerad inandning genom delvis sluten glottis → den inspiratoriska “kikningen” (whoop).
• Posttussiv kräkning är mycket typisk och ett viktigt diagnostiskt tecken hos vuxna.
• Attackerna utlöses av mat, dryck, kall luft, ansträngning och undersökning, och är värst nattetid.
• Ansiktsrodnad eller cyanos, ögonsvullnad, subkonjunktivala blödningar, petekier i ansiktet och tungbandssår av friktion mot underkäkens framtänder.
• Mellan attackerna är patienten helt opåverkad och ser frisk ut — detta kontrasterar skarpt mot hur dramatisk attacken ser ut och är ett viktigt kliniskt kännetecken.
• Ingen eller låg feber under hela förloppet — feber talar för sekundär bakteriell pneumoni.

3. Konvalescensstadiet (veckor till månader)

• Gradvis avtagande hosta. Hostan kan återkomma vid varje ny luftvägsinfektion under det närmaste året.

Spädbarn <6 månader — den farliga gruppen:

• Kikningen saknas ofta eftersom barnet inte orkar generera den inspiratoriska kraften.
• Presentationen kan i stället vara apné, cyanos, bradykardi eller ALTE som enda symtom — kikhosta ska övervägas vid varje oförklarad apné hos ett spädbarn.
• Malign pertussis: extrem hyperleukocytos (>50–100 × 10⁹/L), pulmonell hypertension genom leukocytaggregat i lungkärlen, hjärtsvikt och ARDS. Mortaliteten är hög; utbytestransfusion (leukaferes) kan övervägas.
• Komplikationer: pneumoni (vanligaste dödsorsaken, ofta sekundärinfektion med Streptococcus pneumoniae), kramper, hypoxisk encefalopati, subdurala blödningar, pneumothorax, revbensfrakturer, ljumsk- och navelbråck, urininkontinens.

Vaccinerade och vuxna:

• Ofta atypiskt: enbart långdragen torrhosta i >3 veckor utan kikning. En stor andel av “kronisk hosta hos vuxen” är i själva verket kikhosta.

Klinisk pärla

Vuxen med hosta i mer än tre veckor, med posttussiv kräkning och nattlig försämring men utan feber — tänk kikhosta. Denne vuxne är den vanligaste smittkällan till ett spädbarn som senare hamnar på IVA.

Diagnostik

• PCR från nasofarynxaspirat eller djup nasofarynxpinne (dacron/nylon, inte bomull som hämmar PCR) — förstahandsmetod. Bäst utbyte under de första 3 veckorna av hostan.
• Odling på Bordet-Gengou- eller Regan-Lowe-agar — hög specificitet men låg sensitivitet och tar 3–7 dygn. Ger dock isolat för resistensbestämning och typning.
• Serologi (IgG mot pertussistoxin) — används vid >3 veckors hostduration när PCR ofta blivit negativ. Kan inte tolkas inom ett år efter vaccination.
• Blodstatus: absolut lymfocytos med mogna, normalstora lymfocyter. Hos ovaccinerade spädbarn är lymfocytosnivån direkt kopplad till prognosen.
• CRP är typiskt normalt eller lätt förhöjt — högt CRP talar för bakteriell sekundärinfektion.
• Lungröntgen kan visa perihilär infiltration med “shaggy heart border”, men är oftast normal.

Behandling och profylax

• Makrolid är förstahandsval: azitromycin (5 dygn, och det medel som rekommenderas till spädbarn <1 månad), klaritromycin (7 dygn) eller erytromycin (14 dygn).
• Trimetoprim-sulfametoxazol vid makrolidallergi (ej till spädbarn <6 veckor).
• Antibiotika förkortar inte sjukdomsförloppet om den ges efter katarralstadiet — hostan drivs av redan skedd ciliedestruktion och toxinverkan. Syftet med behandling är att bryta smittsamheten, som upphör efter 5 dygns behandling.
• Behandling har symtomlindrande effekt endast om den ges inom 1–2 veckor från symtomdebut.
• Erytromycin till spädbarn <6 veckor är kopplat till hypertrofisk pylorusstenos — därför azitromycin i denna åldersgrupp.
• Hostmedicin, betastimulerare och kortison har ingen dokumenterad effekt.
• Spädbarn <6 månader vårdas ofta inneliggande med övervakning av apnéer, syrgas, sondnäring och minimal stimulering.
• Postexpositionsprofylax med makrolid ges till hushållskontakter och till andra nära kontakter när det finns spädbarn <6 månader, gravida i sista trimestern eller personer med svår underliggande lungsjukdom i omgivningen.
• Vaccination:
  • Acellulärt vaccin (aP/Tdap) innehåller inaktiverat pertussistoxin (toxoid), FHA, pertaktin och ibland fimbrier. Det har färre biverkningar än det gamla helcellsvaccinet men ger kortare skydd och driver på pertaktinnegativa stammar.
  • Helcellsvaccin (wP) ger längre skydd och bättre blockering av bärarskap, men mer feber och lokalreaktioner; används fortfarande i många länder.
  • Maternell vaccination i graviditetsvecka 27–36 överför IgG transplacentärt och skyddar spädbarnet under de första månaderna — den enskilt mest effektiva åtgärden mot spädbarnsdöd i kikhosta. Detta rekommenderas i allt fler länder.
  • Cocoon-strategin: vaccinera föräldrar, syskon och vårdpersonal runt nyfödda.
• Vare sig vaccin eller genomgången sjukdom ger livslång immunitet — genomgången sjukdom skyddar cirka 7–20 år, vaccin kortare.

Tenta-fokus

Två mekanismer måste sitta: pertussistoxin ADP-ribosylerar Giα (till skillnad från koleratoxin som tar Gsα) vilket ger cAMP-stegring och lymfocytos, och trakealt cytotoxin dödar cilierade celler via IL-1/NO vilket ger hostan. Kom också ihåg att antibiotika inte förkortar hostan utan bara bryter smittsamheten.

Kopplingar

Relaterat: Kikhosta, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Droppsmitta, AB-toxin, Vaccination, Barnvaccinationsprogrammet, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar