Adenovirus

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · linjärt dsDNA · naket (icke-höljeförsett)

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Adenoviridae, genus Mastadenovirus
Genom	Linjärt dubbelsträngat DNA, ca 26–45 kb, med terminalt protein kovalent bundet i ändarna
Baltimore-grupp	I (dsDNA)
Hölje	Nej — naket (mycket miljötåligt, alkoholresistent)
Morfologi	Ikosaedral, 90–100 nm, med karakteristiska fiberutskott (penton fibers) från varje hörn
Reservoar	Endast människa (humana adenovirus)
Smittväg	Droppsmitta, kontaktsmitta, fekal-oral, konjunktival, vattenburen
Inkubationstid	2–14 dygn beroende på syndrom
R₀	Varierar; hög i slutna miljöer (militärförläggningar, förskolor)
Typer	>110 typer i 7 arter (A–G)
Målorgan	Luftvägar, konjunktiva, tarm, urinvägar — tropism styrs av art
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Adenovirus är ett medelstort, naket DNA-virus med ikosaedral kapsid och fiberutskott i varje hörn som ger den karakteristiska “rymdsond”-formen i elektronmikroskop.
• Isolerades först 1953 ur adenoidvävnad — därav namnet.
• Över 110 typer grupperade i sju arter A–G, och arten förutsäger sjukdomsbilden på ett sätt som är ovanligt tydligt:
  • Art B (typ 3, 7, 11, 14, 21) — luftvägsinfektion, pneumoni, hemorragisk cystit; typ 14 ger svår pneumoni.
  • Art C (typ 1, 2, 5, 6) — barns luftvägsinfektioner; etablerar persistens i lymfoid vävnad.
  • Art D (typ 8, 19, 37, 53, 54, 64) — epidemisk keratokonjunktivit.
  • Art E (typ 4) — akut respiratorisk sjukdom, klassiskt hos militärrekryter.
  • Art F (typ 40, 41) — enteriska adenovirus, gastroenterit hos småbarn.
  • Art G (typ 52) — gastroenterit.
• Adenovirus har varit ett av virologins viktigaste modellsystem — splitsning av mRNA upptäcktes i adenovirus (Nobelpris 1993 till Roberts och Sharp), och adenovirusvektorer används idag som vaccinplattform (bland annat i vissa covid-19-vacciner och i ebolavaccinet Zabdeno).
• Att viruset är naket är kliniskt centralt: det överlever veckor på ytor, tål uttorkning, magsyra och gallsalter, och är resistent mot alkoholbaserad handdesinfektion. Detta förklarar både fekal-oral smitta och de svårstoppade utbrotten på ögonmottagningar.

Epidemiologi

• Adenovirus står för 5–10 % av alla luftvägsinfektioner hos barn och en ännu större andel av febersjukdomar hos småbarn.
• Nästan alla barn har haft flera adenovirusinfektioner före skolåldern.
• Utbrott är typiska i slutna miljöer: förskolor, militärförläggningar, sjukhus, simhallar och kryssningsfartyg.
• Militärrekryter drabbades historiskt av epidemier av akut respiratorisk sjukdom med typ 4 och 7; USA vaccinerar därför rekryter.
• Epidemisk keratokonjunktivit ger ökända nosokomiala utbrott på ögonmottagningar, spritt via tonometrar, ögondroppsflaskor och händer.
• Faryngokonjunktival feber kopplas klassiskt till simbassänger med otillräcklig klorering.
• Enteriska adenovirus (40, 41) är efter Rotavirus och Norovirus en av de vanligaste orsakerna till gastroenterit hos småbarn.
• Hos stamcellstransplanterade barn är disseminerad adenovirusinfektion en fruktad komplikation med hög mortalitet.

Smittvägar och smittsamhet

• Droppsmitta och aerosol från luftvägarna.
• Direkt och indirekt kontaktsmitta — händer, ögoninstrument, handdukar, leksaker. Viruset överlever veckor på torra ytor.
• Fekal-oral smitta — viruset tål magsyra och gall, och utsöndras i avföring i veckor till månader efter infektion, långt efter att symtomen försvunnit.
• Konjunktival inokulation — direkt i ögat via händer eller instrument.
• Vattenburen smitta i dåligt klorerade bassänger.
• Alkoholbaserad handdesinfektion räcker inte — tvål och vatten samt klor- eller peroxidbaserade ytdesinfektionsmedel krävs.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Inträde: fiberns knoppdomän binder receptorn, och receptorn skiljer sig mellan arter — vilket förklarar tropismen:
  • CAR (coxsackievirus-adenovirus receptor) — art A, C, D, E, F. CAR sitter i tight junctions, vilket har betydelse för hur viruset når epitelet.
  • CD46 — art B (typ 11, 21, 35). CD46 är ett komplementreglerande protein som uttrycks brett.
  • Desmoglein-2 — art B (typ 3, 7, 14).
  • Sialinsyra och GD1a — art D-typer med okulär tropism.
• Efter receptorbindning binder pentonbasens RGD-motiv till αv-integriner, vilket triggar klatrinmedierad endocytos.
• Viruset lyserar endosomen med hjälp av protein VI och transporteras längs mikrotubuli till kärnporen, där genomet levereras in i kärnan.
• Genuttrycket sker i tidiga (E1–E4) och sena faser, med E1A som huvudregulator.
• Replikation ger kraftig cytopatisk effekt med cellavrundning, och histologiskt basofila intranukleära inklusioner (“smudge cells”).
• Persistens: art C-virus etablerar långvarig lågnivåinfektion i tonsiller, adenoid och tarmens lymfoida vävnad, i T-lymfocyter. Detta är källan till reaktivering hos immunsupprimerade — därför får stamcellstransplanterade barn adenovirussjukdom även utan ny exponering.

Virulensfaktorer

• E1A — den centrala transaktivatorn. Binder och inaktiverar Rb, frisätter E2F och tvingar cellen in i S-fas — funktionellt samma trick som HPV:s E7. E1A är också den gen som deleteras i replikationsdefekta adenovirusvektorer.
• E1B-55K — binder och inaktiverar p53 och driver dess degradering tillsammans med E4orf6, vilket förhindrar apoptos. (Onkolytiska virus som ONYX-015 saknar E1B-55K och kan därför bara replikera i p53-defekta tumörceller.)
• E3-regionen — en hel verktygslåda för immunevasion:
  • E3-gp19K kvarhåller MHC klass I i endoplasmatiska nätverket → cellen kan inte presentera virala peptider.
  • E3-14.7K, RID-α/β hämmar TNF-medierad apoptos och nedreglerar Fas och TRAIL-receptorer.
• VA-RNA (virus-associerat RNA) — små icke-kodande RNA som produceras i enorma mängder och binder och blockerar PKR, vilket förhindrar interferoninducerad translationsstopp. VA-RNA stör dessutom RNA-interferensmaskineriet.
• Pentonbasens RGD-motiv — integrinbindning och effektivt cellinträde.
• Naket, extremt tåligt kapsid — miljöpersistens och alkoholresistens.
• Persistens i lymfoid vävnad — reservoar för reaktivering.

Symtom och klinisk bild

Luftvägsinfektioner:

• Faryngit och tonsillit — ofta med kraftiga vita beläggningar som kan förväxlas med streptokocktonsillit. Hög feber i upp till en vecka. Detta är en klassisk orsak till onödig antibiotikaförskrivning.
• Faryngokonjunktival feber — den karakteristiska triaden feber + faryngit + icke-purulent konjunktivit, ofta med lymfkörtelsvullnad. Typ 3 och 7; klassiskt kopplad till simbassänger.
• Akut respiratorisk sjukdom hos militärrekryter — typ 4, 7, 14.
• Pneumoni — kan vara svår, särskilt typ 7 och 14; risk för bronkiolitis obliterans som sen komplikation hos barn.
• Otit och bronkiolit.
• Kikhostliknande bild — adenovirus kan ge en långdragen hosta som imiterar Bordetella pertussis.

Ögoninfektioner:

• Follikulär konjunktivit — mild form.
• Epidemisk keratokonjunktivit (EKC) — typ 8, 19, 37. Kraftigt röda ögon, svullna ögonlock, tårflöde, främmandekroppskänsla, ömma preaurikulära lymfkörtlar. Efter 1–2 veckor uppträder subepiteliala kornealinfiltrat som ger dimsyn och ljuskänslighet i månader till år. Extremt smittsamt — utbrott på ögonkliniker är ökända och kräver rigorös instrumenthygien.

Gastroenterit:

• Enteriska typer 40 och 41 — vattnig diarré hos barn under 2 år, ofta med längre duration (5–12 dygn) än rotavirus, samt feber och kräkning.
• Adenovirus är även en känd orsak till mesenterial lymfadenit som kan imitera Appendicit, och till invagination (intussusception) genom hypertrofierad lymfoid vävnad i tarmväggen.

Urinvägar:

• Akut hemorragisk cystit — typ 11 och 21, framför allt hos pojkar och hos stamcellstransplanterade. Makroskopisk hematuri, dysuri och trängningar med sterila urinodlingar.

Immunsupprimerade:

• Disseminerad adenovirusinfektion — hepatit, pneumonit, kolit, nefrit, encefalit och benmärgssuppression. Mortaliteten är hög, upp till 50–80 % vid disseminerad sjukdom efter stamcellstransplantation.
• Barn efter allogen stamcellstransplantation är den största riskgruppen; övervakning med PCR i blod är rutin.

Övrigt:

• Myokardit, meningoencefalit, och en debatterad koppling till fetma via typ 36 (Ad-36) i djurmodeller.
• Adenovirus utreddes som möjlig medorsak till det oklara utbrottet av akut hepatit hos barn 2022 (adenovirus typ 41 i kombination med adeno-associerat virus 2).

Diagnostik

• PCR (ofta som multiplex-panel för luftvägar eller gastrointestinala patogener) är förstahandsmetod och har ersatt äldre tekniker.
• Kvantitativ PCR i blod används för att övervaka stamcellstransplanterade och styra preemptiv behandling.
• Antigentest finns för enteriska adenovirus i faeces.
• Virusodling ger cytopatisk effekt med druvklaseformade avrundade celler; används sällan idag.
• Histopatologi visar basofila intranukleära inklusioner (smudge cells).
• Differentialdiagnostiskt är det viktigt att adenovirusfaryngit kan ge hög feber, kraftiga tonsillbeläggningar och stegrat CRP — så pass att den ofta feltolkas som bakteriell. Ett negativt strep A-test tillsammans med konjunktivit talar starkt för adenovirus.

Behandling och profylax

• Ingen behandling behövs hos immunkompetenta — infektionen är självbegränsande. Symtomatisk behandling.
• Antibiotika har ingen plats och adenovirus är en av de vanligaste orsakerna till felaktig antibiotikaförskrivning vid halsont.
• Epidemisk keratokonjunktivit: symtomatisk behandling med tårsubstitut och kalla omslag. Kortikosteroider kan lindra subepiteliala infiltrat men förlänger virusutsöndringen och ska ordineras av ögonläkare. Strikt smittskydd: egen handduk, sjukskrivning, ingen kontakt med andra ögonpatienter.
• Immunsupprimerade med disseminerad sjukdom: cidofovir (nefrotoxiskt, ges med probenecid och hydrering) eller brincidofovir (lipidkonjugat med mindre njurtoxicitet, tillgängligt via licens). Minskad immunsuppression om möjligt. Adenovirusspecifika donator-T-celler är en effektiv men högspecialiserad behandling.
• Vaccin: ett levande oralt vaccin mot typ 4 och 7 används endast till amerikanska militärrekryter — det ges i enterodragerade kapslar så att viruset replikerar i tarmen utan att ge luftvägssjukdom, vilket ger immunitet utan sjukdom. En ovanlig och elegant vaccinstrategi. Inget vaccin finns för allmänheten.
• Smittskydd: handtvätt med tvål och vatten (alkohol räcker inte), klorbaserad ytdesinfektion, engångstonometerspetsar eller adekvat desinfektion, adekvat klorering av bassänger.

Tenta-fokus

Adenovirus är naket och därför alkoholresistent och miljötåligt — grunden för både fekal-oral smitta och de svårstoppade utbrotten på ögonmottagningar. Kom ihåg att E1A inaktiverar Rb och E1B inaktiverar p53, att VA-RNA blockerar PKR, och att arten förutsäger syndromet (D → keratokonjunktivit, F 40/41 → gastroenterit, B → cystit och pneumoni).

Klinisk pärla

Ett barn med hög feber, kraftiga vita tonsillbeläggningar, stegrat CRP och röda ögon har adenovirus, inte streptokocktonsillit. Konjunktiviten är den detalj som räddar barnet från en onödig penicillinkur — halsfluss orsakad av grupp A-streptokocker ger inte konjunktivit.

Kopplingar

Relaterat: Rotavirus, Norovirus, Enterovirus, Rb, p53, MHC klass I, Konjunktivit, Modul 3 - Luftvägs- och hudinfektioner & barnsjukdomar