IL-18
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Proinflammatoriskt cytokin i IL-1-familjen |
| Tidigare namn | IFN-γ-inducerande faktor (IGIF) |
| Produceras av | Makrofager, Dendritisk celler, epitel, keratinocyter |
| Aktiveras av | Kaspas-1 i Inflammasomen |
| Huvudeffekt | Driver Interferon-gamma från NK-celler och Th1-celler |
| Klinisk markör | Kraftigt förhöjt vid Makrofagaktiveringssyndrom och Stills sjukdom |
Vad är det?
- Ett 18 kDa-cytokin som tillsammans med IL-1beta utgör kärnan i IL-1-familjen.
- Syntetiseras som en inaktiv pro-IL-18 (24 kDa) som ligger konstitutivt lagrad i cytosolen hos många celltyper. Detta skiljer den från pro-IL-1β, som kräver transkriptionell induktion.
- Klyvs till aktiv form av Kaspas-1 efter Inflammasomaktivering (NLRP3, NLRC4, AIM2), alternativt av kaspas-8, proteinas 3 eller neutrofilelastas.
Verkningsmekanism
- Binder IL-18Rα → rekryterar IL-18Rβ → MyD88 → IRAK → TRAF6 → NF-κB och MAPK.
- Kräver samverkan: IL-18 + IL-12 driver kraftig produktion av Interferon-gamma från NK-celler och Th1-celler. Ensamt inducerar IL-18 knappt något IFN-γ alls.
- IL-18 + IL-2 utan IL-12 kan i stället skifta svaret mot Th2 och IgE-produktion. Cytokinet är alltså starkt kontextberoende.
- Regleras av IL-18BP, ett lösligt neutraliserande protein med mycket hög affinitet (Kd ca 0,4 nM) som normalt binder över 90 % av allt cirkulerande IL-18. Fritt IL-18 är den biologiskt relevanta fraktionen.
Biologiska effekter
- Uppreglerar Fas-ligand och perforin på NK-celler, vilket ökar cytotoxiciteten.
- Ökar adhesionsmolekyler (ICAM-1, VCAM-1) på endotel.
- Stimulerar neutrofilrekrytering och GM-CSF-produktion.
- Epitelialt IL-18 bidrar till tarmens barriärintegritet, men överproduktion driver Kolit — en dubbelriktad roll.
IL-1β jämfört med IL-18
| Egenskap | IL-1beta | IL-18 |
|---|---|---|
| Prekursor | Kräver NF-κB-induktion (signal 1) | Konstitutivt uttryckt |
| Aktivering | Kaspas-1 | Kaspas-1 |
| Huvudeffekt | Feber, akutfasrespons | IFN-γ-induktion, NK-aktivering |
| Neutraliserande protein | IL-1Ra (konkurrerar om receptorn) | IL-18BP (binder liganden) |
| Läkemedel | Anakinra, canakinumab | Tadekinig alfa (rekombinant IL-18BP) |
Klinisk betydelse
- Makrofagaktiveringssyndrom och HLH: fritt IL-18 är dramatiskt förhöjt, ofta över 10 000 pg/mL, och används som diskriminerande biomarkör mot andra febrila tillstånd.
- Stills sjukdom (systemisk JIA och adult Still): IL-18 är kardinalcytokinet och förklarar hyperferritinemin och NK-cellsdysfunktionen.
- NLRC4-gain-of-function-mutationer ger extrem IL-18-produktion, enterokolit hos spädbarn och återkommande MAS.
- XIAP-brist ger förhöjt IL-18, hemofagocytos och en IBD-liknande bild.
- Förhöjt IL-18 ses även vid Sepsis, Ateroskleros och Typ 2-diabetes. Urin-IL-18 används som tidig markör för akut njurskada.
Terapeutiska möjligheter
- Tadekinig alfa (rekombinant humant IL-18BP) prövas vid NLRC4-associerad MAS och XIAP-brist.
- Anakinra blockerar IL-1R men inte IL-18-signalering. Det förklarar varför vissa MAS-patienter inte svarar.
- Emapalumab (anti-IFN-γ) blockerar effektorsteget nedströms IL-18 vid HLH.
Klinisk pärla
Vid oklar hyperinflammation med ferritin i tiotusental — misstänk MAS och överväg IL-18-analys. Extremt högt fritt IL-18 pekar mot inflammasomdriven sjukdom (Still, NLRC4) snarare än primär HLH med perforindefekt.
Tenta-fokus
IL-18 kräver samverkan med IL-12 för att driva Interferon-gamma. Kunna att både IL-1β och IL-18 aktiveras av Kaspas-1 i inflammasomen, men att pro-IL-18 finns konstitutivt medan pro-IL-1β måste induceras.
Kopplingar
- Inflammasom — plattformen som aktiverar IL-18
- Kaspas-1 — enzymet som klyver pro-IL-18
- Interferon-gamma — huvudeffekten nedströms
- IL-1beta — systercytokinet
- Makrofagaktiveringssyndrom — där IL-18 är extremt förhöjt
- NK-cell — viktig målcell