GIST

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Gastrointestinal stromacellstumör – vanligaste mesenkymala tumören i mag-tarmkanalen.
• Utgår från eller differentierar mot Cajals interstitiella celler, tarmens pacemakerceller, vilket förklarar CD117-uttrycket.
• Lokalisation: magsäck ~60 %, tunntarm ~30 %, resten kolon, rektum, esofagus och sällsynt extraintestinalt.
• GIST betraktas inte som benign eller malign i binärt bemärkelse utan riskvärderas på ett kontinuum.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Drivande mutation i receptortyrosinkinas:
  • KIT (CD117) i ~75–80 %, oftast exon 11 (juxtamembran, autoinhibitorisk domän) eller exon 9.
  • PDGFRA i ~10 %, ofta D842V i magsäcksbelägna tumörer.
  • “Wild-type” GIST (~10–15 %): SDH-deficient (unga, magsäck, ofta Carney-Stratakis eller Carney triad), NF1-associerad, BRAF- eller NTRK-driven.
• Mutationen gör receptorn konstitutivt aktiv utan ligand → ständig MAPK- och PI3K-signalering → proliferation. Detta är arketypen för onkogenberoende.
• Mutationens exakta position styr behandlingssvaret, inte bara diagnosen:
  • Exon 11 → mycket god effekt av Imatinib i standarddos.
  • Exon 9 → sämre effekt, kräver dubbel dos.
  • PDGFRA D842V → imatinibresistent från början, behandlas med Avapritinib.
  • SDH-deficient → svarar dåligt på imatinib.
• Riskvärdering bygger på tre variabler: tumörstorlek, Mitosfrekvens (>5 per 5 mm² är gränsen) och lokalisation – tunntarms-GIST har vid samma storlek och mitosfrekvens sämre prognos än magsäcks-GIST.
• Spridning sker hematogent till lever och peritonealt, praktiskt taget aldrig till lymfkörtlar – därför görs ingen lymfkörtelutrymning.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Symtom: ofta asymtomatisk och upptäckt vid gastroskopi eller DT för annan orsak. Annars Gastrointestinal blödning från ulcererad slemhinna över tumören (vanligast), vag buksmärta, mättnadskänsla, palpabel massa, sällan ileus eller ruptur.
• Diagnostik: submukös tumör med intakt slemhinna vid gastroskopi (yta med central ulceration ger “target”-bild), Endoskopiskt ultraljud med biopsi, DT buk med kontrast. Immunhistokemi: CD117/KIT positiv, DOG1 positiv (fångar även KIT-negativa), CD34 ofta positiv, desmin negativ, S100 negativ.
• Den avgörande differentialdiagnosen är Leiomyosarkom: leiomyosarkom är desmin-positivt men CD117-negativt, har komplex karyotyp och saknar målbar drivare – behandlas med kemoterapi. GIST är CD117-positivt och behandlas med tyrosinkinashämmare. Kemoterapi har i princip ingen effekt på GIST.
• Behandling: kirurgisk resektion utan lymfkörtelutrymning, undvik tumörruptur (ger peritoneal spridning). Adjuvant imatinib i 3 år vid hög risk. Vid avancerad sjukdom imatinib → sunitinib → regorafenib → ripretinib i tur och ordning. Mutationsanalys före behandlingsstart.
• Responsbedömning görs bäst med FDG-PET, som visar metabolt svar inom dagar långt före storleksminskning på DT.

Klinisk pärla

GIST och imatinib är historiens tydligaste bevis för att rätt mekanistisk diagnos är värd mer än rätt organdiagnos. Före 2000 klassades dessa tumörer som leiomyosarkom och gav ~15 % ettårsöverlevnad vid metastaserad sjukdom med kemoterapi. Efter att KIT-mutationen identifierats gav en tablett medianöverlevnad över fem år – samma tumör, samma patienter, ny förståelse.

Tenta-fokus

CD117 (KIT) och DOG1 positiva, desmin negativ – motsatsen till leiomyosarkom. Riskbedömning = storlek + mitosfrekvens + lokalisation. Mutationsanalys styr dosen: exon 11 standarddos, exon 9 dubbel dos, PDGFRA D842V är primärt imatinibresistent. Sprids till lever och peritoneum, inte till lymfkörtlar.

Kopplingar

Relaterat: KIT, PDGFRA, Imatinib, Leiomyosarkom, Mitosfrekvens, Tyrosinkinashämmare, Cajals interstitiella celler, DOG1, FDG-PET, Onkogenberoende