Njurcancer

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Renalcellskarcinom (RCC) utgår från nefronets epitel och utgör ca 90 % av alla maligna njurtumörer hos vuxna. Ca 1200 nya fall per år i Sverige, med mansdominans ca 2:1.
• Måste skiljas från urotelial cancer i njurbäckenet (annan cellursprung, annan behandling — nefroureterektomi) och från Wilms tumör (nefroblastom) hos barn.

Varför är det viktigt / Mekanism

Subtyperna har olika genetik, prognos och behandling — det är hela poängen med klassifikationen:

Subtyp	Andel	Genetik	Särdrag
Klarcellig (ccRCC)	70–75 %	VHL-inaktivering, 3p-förlust	Klar cytoplasma (glykogen + lipid), rikt vaskulariserad
Papillär typ 1	10 %	MET-mutation	Bättre prognos; ärftlig form HPRC
Papillär typ 2	5 %	FH-mutation (HLRCC)	Aggressiv; kopplad till Leiomyom i hud/uterus
Kromofob	5 %	TP53, PTEN, 17p-förlust	God prognos; DD onkocytom
Samlingsrörskarcinom	<1 %	—	Mycket aggressiv; unga, sickle-cell trait

• VHL-mekanismen är den viktigaste att förstå eftersom den förklarar hela behandlingsarsenalen:
  • VHL-proteinet är del av ett ubiquitinligaskomplex som vid normal oxygenering bryter ned HIF-1α (hypoxia-inducible factor).
  • Vid VHL-förlust ackumuleras HIF-1α oavsett oxygenering — cellen tror permanent att den är hypoxisk (pseudohypoxi).
  • HIF-1α transkriberar: VEGF (angiogenes), PDGF, EPO (→ polycytemi), GLUT1 och glykolytiska enzym (Warburg-effekten), TGF-α.
  • Konsekvens: ccRCC är en extremt kärlrik tumör → förklarar den kraftiga kontrastuppladdningen på DT, blödningstendensen, och varför antiangiogena läkemedel fungerar.
• von Hippel-Lindaus sjukdom (germline VHL, AD): bilaterala och multifokala ccRCC, hemangioblastom i cerebellum och retina, feokromocytom, pankreascystor och neuroendokrina tumörer, endolymfatiska sacktumörer. Kräver livslång screening från barndomen.
• Riskfaktorer: Tobaksrökning, Obesitas, Hypertoni, kronisk njursvikt och dialys (förvärvad cystisk njursjukdom), analgetikaabuse, trikloretylen-exponering, ärftliga syndrom (VHL, HLRCC, BHD, HPRC).

Klinisk relevans & Diagnostik

• Den klassiska triaden — flanksmärta, makroskopisk hematuri och palpabel resistens — finns hos <10 % och betyder avancerad sjukdom. Att kunna säga detta är viktigare än att kunna triaden: den är ett tecken på diagnostiskt misslyckande, inte en användbar diagnostisk hjälp.
• >50 % upptäcks som bifynd på DT eller ultraljud gjord av annan anledning — “incidentalom”. Detta har förskjutit stadiefördelningen mot tidigare sjukdom och förbättrat överlevnaden.
• Paraneoplastiska fenomen — njurcancer är “the internist’s tumour” och detta är starkt tentafrekvent:
  • Polycytemi (EPO-produktion) — men anemi är faktiskt vanligare än polycytemi
  • Hypercalcemi — PTHrP-produktion eller osteolytiska metastaser
  • Stauffers syndrom — icke-metastatisk leverdysfunktion med förhöjt ALP och transaminaser, reversibel efter nefrektomi
  • Hypertoni — reninproduktion
  • Feber utan infektion, viktnedgång, trötthet
  • Amyloidos (AA-typ)
  • Varikocele på vänster sida — v. testicularis sinistra dränerar till v. renalis sinistra; nytillkommen vänstersidig varikocele hos en vuxen man ska föranleda njurutredning
• Diagnostik: DT buk med kontrast i tre faser är standard — en solid, kontrastuppladdande njurexpansivitet är RCC tills annat visats. Biopsi behövs ofta inte före nefrektomi (till skillnad från nästan all annan cancer) eftersom radiologin är tillförlitlig och biopsi har risk för blödning och samplingsfel. Stadiering med DT thorax; skelettskintigrafi bara vid symtom.
• Gradering: WHO/ISUP-grad 1–4 baserad på nukleolprominens (grad 1–3) och kärnpleomorfism/sarkomatoid differentiering (grad 4) — se Nukleoler.
• Behandling:
  • Lokaliserad: partiell nefrektomi (njursparande, förstahandsval vid T1) eller radikal nefrektomi. Ablation (RF, kryo) hos sköra patienter. Aktiv monitorering vid små tumörer hos äldre.
  • RCC är notoriskt kemoterapi- och strålresistent — detta måste kunnas. Cytostatika har ingen plats.
  • Metastaserad: antiangiogena TKI (sunitinib, pazopanib, kabozantinib, axitinib — riktade mot VEGFR/PDGFR, se Tyrosinkinasinhibitor), mTOR-hämmare (everolimus, temsirolimus), och idag i första hand immunterapi: PD-L1-axeln (pembrolizumab, nivolumab) i kombination med ipilimumab eller med TKI.
  • Cytoreduktiv nefrektomi kan övervägas även vid metastaserad sjukdom.
  • RCC är en av de tumörer där spontan regression av metastaser faktiskt dokumenterats (mycket sällsynt) — vilket redan före checkpointhämmarnas tid pekade på att tumören är immunologiskt synlig. Det förklarar också varför äldre immunterapi (högdos IL-2, interferon) hade viss effekt just här.
• Metastasmönster: lunga (vanligast), skelett (osteolytiska, ofta kraftigt blödande vid kirurgi), lever, hjärna, och karakteristiskt sena och ovanliga lokalisationer — pankreas, tyreoidea, hud — ibland decennier efter nefrektomi.

Klinisk pärla

Njurcancer är kemo- och strålresistent men immunologiskt känslig. Kombinationen är unik och styr allt: fråga aldrig “vilken cytostatika” vid metastaserad RCC, utan “vilken immunterapi och vilken antiangiogen TKI”. Och kom ihåg det långa tidsperspektivet — en patient som nefrektomerats för 15 år sedan och nu har en pankreastumör har sannolikt en RCC-metastas, inte en ny primärtumör.

Tenta-fokus

Kunna VHL → HIF-1α → VEGF-kedjan och varför den gör ccRCC kärlrik och antiangiogent behandlingsbar. Kunna att den klassiska triaden är sällsynt och betyder avancerad sjukdom. Kunna minst tre paraneoplastiska fenomen (polycytemi, hypercalcemi, Stauffers syndrom). Kunna att RCC är kemo- och strålresistent.

Kopplingar

• Graderingen bygger på Nukleoler; metabolismen på Warburg-effekten.
• Behandling enligt Tyrosinkinasinhibitor och PD-L1.

Relaterat: Nukleoler, Warburg-effekten, Tyrosinkinasinhibitor, PD-L1, Tobaksrökning, Hypertoni, Obesitas, Leiomyom, Metastasering