Nukleol

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2, MDBI

Vad är det?

• Nukleolen är en icke-membranomsluten struktur inuti cellkärnan där ribosom-DNA transkriberas till rRNA av RNA-polymeras I och där ribosomsubenheter sätts samman.
• Bildas kring NOR-regioner (nucleolar organizer regions) på de akrocentriska kromosomernas korta armar: kromosom 13, 14, 15, 21 och 22, där rDNA-generna ligger i hundratals kopior.
• I histopatologi är prominenta, förstorade eller multipla nukleoler ett kärnatypitecken och ingår i malignitetsbedömningen.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Nukleolens storlek är en direkt läsning av cellens proteinsyntesbehov: en cell som ska dela sig måste först dubbla sin ribosommassa. Därför är stora nukleoler ett morfologiskt tecken på hög proliferation och hög anabol aktivitet.
• Detta kopplar rakt till onkogenbiologin: MYC är en av de starkaste kända uppregulatorerna av rRNA-syntes — MYC driver RNA-polymeras I, II och III samtidigt. En MYC-driven tumör har därför typiskt framträdande nukleoler, vilket är morfologins fingeravtryck av en molekylär händelse.
• Nukleolen har också icke-ribosomala funktioner som är onkologiskt relevanta:
  • Nukleolär stress-respons: när ribosombiogenesen störs frisätts ribosomproteiner (RPL5, RPL11) som binder MDM2 och därigenom stabiliserar p53. Detta är mekanismen bakom hur många cytostatika (särskilt aktinomycin D och 5-FU i låg dos) aktiverar p53.
  • Sekvestrering av regulatoriska proteiner, bl.a. i cellcykelkontrollen.
• Normala celler med fysiologiskt stora nukleoler: plasmaceller (immunglobulinproduktion, se Plasmacell), aktiverade lymfocyter i Germinalcentrum, hepatocyter och neuron. Storlek i sig är alltså inte diagnostiskt.

Klinisk relevans & Diagnostik

• WHO/ISUP-grad vid Njurcancer graderar direkt på nukleolprominens och är den renaste tillämpningen:
  • Grad 1: nukleoler ej synliga eller obetydliga vid ×400
  • Grad 2: nukleoler tydliga vid ×400 men otydliga vid ×100
  • Grad 3: nukleoler tydligt synliga redan vid ×100
  • Grad 4: uttalad Kärnpleomorfism, tumörjätteceller, sarkomatoid eller rabdoid differentiering
• Diagnostiskt karakteristiska nukleoler:
  • En enda stor, eosinofil, “inklusionsliknande” nukleol i Reed-Sternberg-cell — “owl eye”
  • Prominenta nukleoler i Hodgkin-lymfomets varianter och i immunoblastiskt lymfom
  • Multipla nukleoler i högmalign prostatacancer och i melanom, se Malignt melanom
  • Nukleolärt mönster vid ANA-analys (anti-Scl-70/topoisomeras I) — talar för systemisk skleros; ett bra exempel på att nukleolen även är ett autoantigen
• AgNOR-teknik (silverfärgning av NOR-regioner) användes historiskt för att kvantifiera proliferation, men har ersatts av Ki-67 som är enklare och bättre standardiserad.

Klinisk pärla

Nukleolen är morfologins proliferationsmätare och kopplar direkt till molekylärbiologin: prominenta nukleoler = hög rRNA-syntes = ofta MYC-driven tumör. Samma logik förklarar varför en normal plasmacell också har stor nukleol — den tillverkar enorma mängder antikroppar. Storleken mäter behovet av ribosomer, inte malignitet i sig.

Tenta-fokus

Kunna att nukleolen är platsen för rRNA-transkription och ribosomsammansättning, att den bildas kring NOR på kromosom 13, 14, 15, 21 och 22, samt att WHO/ISUP-graden vid njurcancer bygger på nukleolprominens. Nukleolär stress → p53-stabilisering är den mekanistiska finessen.

Kopplingar

• Del av atypipaketet med Pleomorfism, Hyperkromasi och Kärnpleomorfism.
• Kopplar till proliferationsmätning via Ki-67 och Mitosfrekvens.

Relaterat: Kärnpleomorfism, Hyperkromasi, MYC, Njurcancer, Reed-Sternberg-cell, Ki-67, Differentieringsgrad, Kromatin, Blaster, Lymfoblast, Myeloblast, Mononukleos, Prolymfocyt, Morfologi, RNA