Kromatin

Kurs: Basvetenskap 2, MDBI Del: 03 Klinisk Kemi Avsnitt: 04 Anemier och Leukemier

Vad är det?

Kromatin består av DNA med associerade proteiner som påverkar DNA:ts veckning och gör det mer kompakt. Den minsta packningsenheten för kromatinet är nukleosomen. Denna packning har stor betydelse för genreglering och epigenetik.

Detaljer

• Nukleosom – ungefär 147 baspar DNA lindat runt ett histonoktamer (histoner H2A, H2B, H3, H4), som pärlor på ett snöre. Linkerhiston (H1) binder mellan nukleosomer och stabiliserar en tätare packning (30-nm fiberstruktur, solenoidstruktur).
• Loop-domäner – tätpackade fibrer bildar loopar som fästs vid ett scaffold-protein, vilket organiserar kromosomstrukturen.
• Kromosom – fullt kondenserad (tätpackad) DNA-struktur under mitos/meios, vilket möjliggör exakt fördelning av genetiskt material.
• Eukromatin – aktiv, löst packad kromatin, tillgänglig för RNA-polymeras 2.
• Heterokromatin – inaktiv, tätt packad kromatin, tystar gener, bibehåller genomstabilitet genom att förhindra oönskad rekombination eller transposition och minska risken för dubbelsträngsbrott genom tätpackning. Inte tillgänglig för RNA-polymeras 2.
• Varför DNA organiseras i kromatin: effektiv packning (2 meter DNA får plats i en cellkärna på ~10 mikrometer), skydd mot skador (histoner och kromatinstruktur skyddar DNA från degradering), reglerad genexpression (kromatinmodifieringar som metylering styr vilka gener som är aktiva), och korrekt fördelning vid celldelning.
• Histonmodifieringar och DNA-metylering:
  • Histonacetylering – acetylgrupper på lysin minskar laddningen och öppnar upp kromatinet, ökar genuttrycket.
  • Histonmetylering – metylering på lysin/arginin, kan öka eller tysta genuttrycket beroende på position.
  • DNA-metylering – metylgrupp på cytosin, tystar gener genom att hindra transkriptionsfaktorer.
  • Epigenetiskt arv – modifieringar ärvs utan att DNA-sekvensen ändras och kan föras vidare till avkomma (t.ex. metylering), vilket påverkar utveckling och sjukdom. Se Epigenetik.

Klinisk kemi

• Kromatin är ingen analyt som mäts i blodprov, men dess morfologi bedöms mikroskopiskt i benmärgsutstryk och är ett viktigt diagnostiskt kriterium vid utredning av makrocytär anemi.
• Vid megaloblastanemi (orsakad av vitamin B12-brist eller folatbrist) ses en typisk megaloblastisk mognadsstörning i benmärgen: erytroblasterna har stora kärnor med dåligt kondenserat kromatin, trots att cytoplasman mognar normalt — s.k. mognadsasynkroni, dvs. att kärna och cytoplasma mognar i otakt.
• Denna kromatinbild i benmärgen skiljer megaloblastanemi från andra orsaker till makrocytos: vid icke-megaloblastisk makrocytär anemi (t.ex. leversjukdom, hypotyreos, alkoholism) ses inte samma kärnmognadsdefekt.
• Den morfologiska bedömningen kompletteras alltid med biokemiska markörer för orsaken: S-B12, B-Folat, och vid oklart B12-värde S-Metylmalonat samt S-Homocystein (båda förhöjda vid B12-brist, medan endast homocystein är förhöjt vid isolerad folatbrist).
• I perifert blod syns i stället, sekundärt till kromatinstörningen i benmärgen, stora ovala erytrocyter (megalocyter) och förhöjt Ery-MCV, eftersom en stor del av de mognadsstörda cellerna bryts ned redan i benmärgen innan de når blodbanan.

Kopplingar

Relaterat: Modul 1 - Genetik och cellbiologins grunder, Cellkärnan, Kromosomer, Epigenetik, Genreglering, Megaloblastanemi, Vitamin B12-brist, Folatbrist, MCV