MGMT

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• O⁶-metylguanin-DNA-metyltransferas — ett DNA-reparationsenzym som avlägsnar alkylgrupper från position O⁶ på guanin.
• Kliniskt känt framför allt genom att metylering av MGMT-promotorn är den starkaste prediktiva biomarkören vid Glioblastom.

Varför är det viktigt / Mekanism

Enzymets funktion

• MGMT är ett så kallat suicidenzym: det överför alkylgruppen från O⁶-guanin till en cysteinrest i sitt eget aktiva säte och blir därmed permanent inaktiverat. Varje MGMT-molekyl reparerar alltså exakt en skada.
• Detta är unikt — de flesta reparationsenzymer är katalytiska och återanvänds. Här är kapaciteten direkt proportionell mot antalet enzymmolekyler, vilket i sin tur beror på transkriptionsnivån.

Varför O⁶-guanin är så farligt

• Om O⁶-metylguanin inte repareras parar det felaktigt med tymin i stället för cytosin.
• Vid nästa replikationsrunda känner mismatch repair-systemet (MMR) igen felparningen och skär bort tymin på den nysyntetiserade strängen — men originalskadan sitter kvar på mallsträngen, så samma fel återuppstår.
• Detta leder till futila reparationscykler → dubbelsträngsbrott → Apoptos.

Tenta-fokus

Temozolomids cytotoxicitet kräver ett intakt mismatch repair-system. Det är inte alkyleringen i sig som dödar cellen, utan MMR:s meningslösa försök att reparera den. En tumör med defekt MMR (t.ex. MSI-positiv efter tidigare behandling) blir därför resistent mot temozolomid trots låg MGMT-nivå. Detta är en av onkologins mest kontraintuitiva mekanismer: ett förlorat reparationssystem ger resistens, inte känslighet.

Promotormetylering

• Epigenetik: hypermetylering av CpG-öar i MGMT-promotorn tystar genen → cellen producerar lite eller inget MGMT → alkylskadorna repareras inte → tumören blir känslig för alkylerare.
• Cirka 40–45 % av glioblastomen har metylerad MGMT-promotor.

Klinisk pärla

MGMT vänder upp och ned på den vanliga intuitionen om tumörsuppressorer. Normalt är promotormetylering av en tumörsuppressorgen dåligt för patienten (genen tystas, cellen blir mer malign). Här är MGMT visserligen en skyddsgen mot mutationer, men i en redan etablerad tumör är dess tystnad en terapeutisk fördel — tumören förlorar sitt försvar mot cytostatikan. Samma epigenetiska händelse kan alltså vara både onkogen och behandlingsgynnsam beroende på i vilket skede den inträffar.

Klinisk relevans & Diagnostik

Glioblastom

• Standardbehandling (Stupp-protokollet): kirurgisk resektion → strålbehandling + konkomitant Temozolomid → adjuvant temozolomid i 6 cykler.
• MGMT-metylerad tumör: median överlevnad ca 21–23 månader med temozolomid.
• MGMT-ometylerad tumör: median överlevnad ca 12–15 månader; nyttan av temozolomid är betydligt mindre.
• Hos äldre patienter (>70 år) används MGMT-status direkt för behandlingsval: metylerad → temozolomid ensamt kan övervägas; ometylerad → hypofraktionerad strålbehandling ensam.
• Analys: metyleringsspecifik PCR eller pyrosekvensering på tumörvävnad.

Tenta-fokus

Skilj noga på prognostisk och prediktiv biomarkör:

• En prognostisk markör säger något om sjukdomsförloppet oavsett behandling (t.ex. Ki-67, stadium).
• En prediktiv markör förutsäger svar på en specifik behandling (t.ex. HER-2 för trastuzumab, BRAF V600E för vemurafenib, PD-L1 för checkpointhämmare).

MGMT-metylering är både och — den är svagt prognostiskt gynnsam men framför allt starkt prediktiv för temozolomideffekt. Att kunna resonera kring den skillnaden efterfrågas nästan alltid.

Övrig molekylär diagnostik vid gliom

Markör	Betydelse
IDH-mutation	Definierar astrocytom/oligodendrogliom; betydligt bättre prognos. IDH-vildtyp + glioblastommorfologi = sämst.
1p/19q-kodeletion	Definierar oligodendrogliom; god respons på PCV-kemoterapi
ATRX-förlust, TERT-promotormutation	Underklassificering
EGFR-amplifiering, +7/−10	Molekylära kriterier för glioblastom även vid lägre grad histologiskt

Klinisk pärla

WHO:s hjärntumörklassifikation från 2016 och 2021 var ett paradigmskifte: molekylära markörer väger nu tyngre än histologin. En tumör som ser ut som ett grad II-astrocytom i mikroskop men har IDH-vildtyp, TERT-mutation och EGFR-amplifiering klassificeras som glioblastom och behandlas därefter. Detta är den tydligaste illustrationen i hela patologin av att morfologi är på väg att bli ett komplement till genotyp, inte tvärtom.

MGMT i andra sammanhang

• Andra alkylerande cytostatika påverkas av samma mekanism: Karmustin (BCNU), lomustin, dakarbazin, prokarbazin.
• MGMT-uttryck bidrar också till resistens vid melanom och lymfom behandlade med alkylerare.
• O⁶-bensylguanin (en MGMT-hämmare) har prövats för att sensibilisera tumörer men gav oacceptabel Benmärgssuppression — den friska benmärgen förlorade sitt skydd samtidigt.

Kopplingar

• Molekylärbiologi: DNA-reparation, Epigenetik, DNA-metylering, Mismatch repair, Mutation
• Onkologi: Alkylerande cytostatika, Biomarkörer, Cytostatikaresistens

Relaterat: Glioblastom, Temozolomid, MSI, Cancerns kännetecken