JAK-STAT-vägen

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• JAK-STAT-vägen är den signalväg som förmedlar effekten av de flesta cytokiner och hematopoetiska tillväxtfaktorer. Den är ovanligt kort och direkt: från receptor till transkriptionsfaktor i tre steg.
• Kedjan:
  1. Cytokinet binder sin receptor, som dimeriserar.
  2. Receptorassocierade JAK-kinaser (Janus-kinaser: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) fosforylerar varandra och receptorns intracellulära svans.
  3. STAT-proteiner (STAT1–6) binder in, fosforyleras, dimeriserar, vandrar till kärnan och aktiverar transkription direkt.
• Receptorerna saknar egen kinasaktivitet — de är beroende av de associerade JAK-kinaserna, vilket är själva anledningen till att en JAK-hämmare kan blockera hela receptorfamiljer.
• Negativ reglering sker via SOCS-proteiner (inducerade av samma väg, en klassisk negativ återkoppling), SHP-fosfataser och PIAS.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Vilken JAK som används avgör vilka cytokiner som påverkas — och därmed hela farmakologin:
  • JAK2 — erytropoetin, Trombopoetin, G-CSF, GM-CSF, prolaktin, GH. Alltså den hematopoetiska axeln.
  • JAK1 + JAK3 — receptorer med den gemensamma γc-kedjan: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21. Alltså lymfocytutveckling.
  • JAK1 + JAK2/TYK2 — interferoner, IL-6-familjen, IL-12, IL-23.
• Detta ger direkt två sjukdomsfamiljer med rakt motsatt logik:
  • För lite signal → immunbrist. JAK3- eller γc-mutation ger X-bunden eller autosomal SCID (svår kombinerad immunbrist) — T-celler och NK-celler saknas eftersom IL-7- och IL-15-signalering krävs för deras utveckling. STAT1-brist ger mykobakteriell och viral känslighet; STAT3-mutation ger hyper-IgE-syndrom.
  • För mycket signal → myeloproliferation. JAK2 V617F är en punktmutation i den autoinhibitoriska pseudokinasdomänen som gör JAK2 konstitutivt aktivt — receptorn behöver inte längre någon ligand.
• JAK2 V617F och de myeloproliferativa neoplasierna är det kliniskt viktigaste exemplet, och det är instruktivt att en och samma mutation ger tre olika sjukdomar beroende på cellulär kontext:
  • Polycytemia vera — ~95 % har JAK2 V617F. Erytrocytos med lågt EPO (till skillnad från sekundär polycytemi), ofta även trombocytos och leukocytos.
  • Essentiell trombocytemi — ~50–60 % JAK2, övriga CALR eller MPL.
  • Primär myelofibros — ~50–60 % JAK2, övriga CALR eller MPL; progredierar med benmärgsfibros och extramedullär hematopoes.
  • CALR-mutationer och MPL-mutationer aktiverar samma väg i ett annat steg — de är alltså funktionellt likvärdiga drivare, vilket förklarar de överlappande fenotyperna.
• Vägen är också central i inflammatoriska sjukdomar: IL-6 vid reumatoid artrit, IL-23/IL-17-axeln vid psoriasis, interferonsignatur vid lupus, IL-4/IL-13 vid atopisk dermatit.

Klinisk relevans & Diagnostik

• JAK-hämmare (jakinib) är en av de snabbast växande läkemedelsklasserna:
  • Ruxolitinib (JAK1/2) — myelofibros och polycytemia vera; minskar mjältstorlek och konstitutionella symtom. Även vid graft-versus-host-sjukdom.
  • Tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib — reumatoid artrit, psoriasisartrit, ulcerös kolit, atopisk dermatit, alopecia areata.
  • Fedratinib, pacritinib — myelofibros med cytopenier.
• Biverkningsprofilen faller ut direkt ur mekanismen: cytopenier (JAK2 blockerar EPO/TPO-signalering), infektioner inklusive herpes zoster och reaktivering av tuberkulos och hepatit B, ökad risk för venös tromboembolism och (i äldre högriskgrupper) kardiovaskulära händelser och malignitet — vilket lett till varningsrestriktioner. Lipidstegring och förhöjt kreatinkinas är vanligt. Zostervaccination och screening för latent TB/hepatit före start.
• Diagnostiskt: vid oklar erytrocytos mäts EPO — lågt EPO plus JAK2 V617F ger diagnosen polycytemia vera, medan högt EPO talar för sekundär orsak (hypoxi, EPO-producerande tumör). Behandlingen är Venesektio med hematokritmål < 45 %, lågdos ASA, och cytoreduktion vid högrisk.
• Ett annat exempel på samma tema är Trombopoetinreceptoragonister, som avsiktligt aktiverar vägen vid immunologisk trombocytopeni — samma väg, motsatt riktning.

Klinisk pärla

Samma signalväg ger immunbrist när den är trasig och myeloproliferativ sjukdom när den är låst påslagen — och läkemedlen som hämmar den ger därför förutsägbart både cytopeni och infektionsrisk. Biverkningarna är inte oväntade; de är mekanismen sedd från andra sidan.

Tenta-fokus

JAK2 V617F i polycytemia vera (~95 %), essentiell trombocytemi och primär myelofibros; att lågt EPO skiljer polycytemia vera från sekundär polycytemi; JAK3/γc-mutation → SCID; och att JAK-hämmares cytopeni- och zosterrisk följer direkt av vägens fysiologiska funktioner.

Kopplingar

Relaterat: JAK2, Trombopoetin, Erytropoetin, Venesektio, Erytromelalgi, Myeloproliferativ neoplasi, Cytokiner, Interferon, Reumatoid artrit, Psoriasis, Trombocytopeni, Immunbrist