Scrapie

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Transmissibel spongiform encefalopati (Prionsjukdom) hos får och get
Agens	Prion - felveckat PrP^Sc från normalt PrP^C
Inkubationstid	2-5 år
Nyckelsymtom	Klåda med skrapbeteende, ataxi, beteendeförändring, död inom månader
Zoonosrisk	Ingen känd överföring till människa

Vad är det?

• Den äldsta beskrivna prionsjukdomen - dokumenterad i Storbritannien redan 1732 - och den modell på vilken hela prionbegreppet byggdes.
• Namnet kommer av att djuren skrapar (eng. scrape) sig mot stängsel och grindar på grund av intensiv klåda.
• Hos människa saknas motsvarighet, men scrapie är grunden för förståelsen av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, Kuru, Fatal familjär insomni och BSE.

Prionbiologi

• PrP^C är ett normalt, GPI-ankrat cellyteprotein som uttrycks rikligt i neuron; funktionen är ofullständigt känd (koppar-homeostas, myelinunderhåll, synapsfunktion).
• PrP^Sc har identisk aminosyrasekvens men annan tredimensionell struktur: α-helixinnehållet faller från ~42 % till ~30 % medan β-flakinnehållet stiger från 3 % till ~43 %.
• PrP^Sc fungerar som en mall som tvingar PrP^C till samma konformation - templatstyrd autokatalytisk konvertering. Detta är Prionhypotesen, för vilken Stanley Prusiner fick Nobelpriset 1997.
• PrP^Sc är proteasresistent, olösligt och aggregerar till amyloida fibriller och plack.
• Möss som saknar PRNP (PrP-knockout) kan inte infekteras - beviset för att värdens eget protein är substratet.

Egenskaper som skiljer prioner från allt annat

Egenskap	Prion	Virus/bakterie
Nukleinsyra	Ingen	DNA eller RNA
Inaktiveras av autoklav 121 °C	Nej	Ja
Inaktiveras av formalin, alkohol, UV, joniserande strålning	Nej	Ja
Fungerande dekontaminering	1 M NaOH, natriumhypoklorit 20 000 ppm, autoklav 134 °C i 18 min	Standardrutiner
Immunsvar	Inget - ingen feber, ingen inflammation, ingen antikroppsproduktion	Ja
Inkubationstid	År	Timmar-veckor

Patogenes och överföring

• Naturlig smitta sker oralt, framför allt via placenta och fostervatten vid lamning - miljön kontamineras och prioner kan kvarstå i jorden i flera år.
• Från tarmen tas prionerna upp via M-celler i Peyerska plack → replikeras i follikulära dendritceller i lymfoid vävnad → sprids retrograd längs perifera nerver till ryggmärg och hjärna (neuroinvasion).
• I CNS ger PrP^Sc-ackumulering neuronal död, spongiform vakuolisering, astroglios och amyloida plack - men ingen inflammation.
• Genetisk mottaglighet: polymorfismer i får-PRNP vid kodon 136 (A/V), 154 (R/H) och 171 (Q/R/H). Genotypen ARR/ARR är i praktiken resistent, medan VRQ/VRQ är höggradigt mottaglig - grunden för avelsprogram i EU.
• Analogt hos människa: homozygoti för metionin i kodon 129 ökar risken för vCJD och Kuru.

Symtom hos får

• Beteendeförändring: nervositet, aggressivitet eller apati.
• Intensiv klåda - djuret gnider sig mot stängsel så att ullen nöts av i fläckar.
• Progressiv ataxi, hypermetri, tremor, “hare-hopping”-gång.
• Avmagring trots bibehållen aptit, oförmåga att resa sig, död 1-6 månader efter symtomdebut. Alltid dödlig.
• Atypisk scrapie (Nor98) upptäcktes i Norge 1998: drabbar äldre djur även med “resistent” genotyp, ger mer cerebellär bild och anses uppstå spontant snarare än smittsamt.

Diagnostik och bekämpning

• Post mortem: immunhistokemi eller Western blot på hjärnstam (obex) med proteinase K-behandling för att påvisa proteasresistent PrP.
• Levande djur: rektal- eller tredje ögonlocksbiopsi med lymfoid vävnad.
• RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion) - ultrakänslig amplifieringsmetod som numera också används kliniskt hos människa för att diagnostisera CJD på likvor.
• Sjukdomen är anmälningspliktig i EU; bekämpning via avel mot ARR/ARR, TSE-övervakning av slaktade djur och förbud mot animaliskt protein i foder.

Betydelse för människan

• Scrapie har aldrig visats smitta människa trots århundraden av samexistens.
• Däremot orsakade utfodring av nötkreatur med köttbenmjöl BSE (“galna ko-sjukan”) på 1980-talet, vilket i sin tur gav upphov till vCJD hos människa via konsumtion av nervvävnad - drygt 230 fall globalt.
• Detta gjorde artbarriären och prionstammars egenskaper till en central fråga inom folkhälsa och styr fortfarande blodgivningsregler och rutiner för neurokirurgiska instrument.

Klinisk pärla

Prioner förstörs inte av vanlig autoklavering - därför gäller särskilda rutiner (134 °C i 18 min, 1 M NaOH, eller engångsinstrument) vid neurokirurgi och obduktion på misstänkt CJD-patient. Historiskt har iatrogen överföring skett via Dura mater-transplantat, hornhinnetransplantat, EEG-djupelektroder och hypofysextraherat tillväxthormon.

Tenta-fokus

Prion = infektiös partikel utan nukleinsyra; sjukdom uppstår genom konformationsändring α-helix → β-flak, inte genom replikation av genetiskt material. Kunna kedjan scrapie → BSE (foderburen) → vCJD (kostburen) och att scrapie i sig inte är zoonotisk. Ingen feber och inget immunsvar - därför inget CRP och ingen pleocytos.

Kopplingar

• Prion — det agens som definieras av denna sjukdom
• Creutzfeldt-Jakobs sjukdom — den humana motsvarigheten
• Bovin spongiform encefalopati — länken mellan djur och människa
• Kuru — historiskt bevis för oral prionsmitta hos människa
• RT-QuIC — modern diagnostisk metod som kom ur prionforskningen