Cast-nefropati

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Cast-nefropati (myelomnjure) är den vanligaste orsaken till akut njursvikt vid Myelom och beror på att fritt filtrerade monoklonala lättkedjor fälls ut som cylindrar (“casts”) i distala tubuli och därmed ger obstruktion och tubulär skada.
• Cylindrarna består av lättkedjor kopolymeriserade med uromodulin (Tamm-Horsfall-protein), som normalt utsöndras i tjocka uppåtstigande delen av Henles slynga. Denna kombination är det som gör materialet olösligt.
• Histologiskt ses eosinofila, ofta sprickbildade cylindrar i tubuluslumen, omgivna av jätteceller och inflammatoriskt infiltrat, samt tubulär atrofi och interstitiell fibros vid längre förlopp.

Varför är det viktigt / Mekanism

• Kedjan från plasmacellsklon till dialys är i fyra steg, och varje steg är en behandlingsmöjlighet:
  1. Plasmacellsklonen producerar stora mängder fria lättkedjor (kappa eller lambda). Dessa är små (~22 kDa som monomer) och filtreras fritt i glomerulus, till skillnad från intakt IgG.
  2. Normalt reabsorberas de nästan helt av proximala tubuli via megalin/cubilin och bryts ned. Vid mycket hög produktion mättas detta system.
  3. Överskottet når distala tubuli, där lågt pH, hög koncentration och hög natrium- och kalciumhalt gynnar aggregering med uromodulin.
  4. Cylindrarna blockerar flödet → ökat intratubulärt tryck → nedsatt GFR. Samtidigt är lättkedjor direkt toxiska för proximala tubulusceller via NF-κB- och STAT1-medierad inflammation, vilket bidrar oberoende av obstruktionen.
• Utfällningen är koncentrations- och miljöberoende, och det är den kliniskt viktigaste insikten, eftersom den förklarar alla utlösande faktorer:
  • Dehydrering koncentrerar urinen.
  • Hyperkalcemi ger polyuri och dehydrering, och kalcium främjar aggregeringen direkt.
  • NSAID minskar prostaglandinmedierad renal perfusion.
  • Loopdiuretika ökar natriumleveransen distalt och uromodulinuttrycket.
  • Röntgenkontrast och nefrotoxiska antibiotika adderar tubulär skada.
  • Infektion och acidos.
  • Det är därför myelompatienten ofta går i njursvikt vid en interkurrent händelse, inte spontant.
• Lättkedjor kan ge flera olika njurskador, och att skilja dem är ett klassiskt tentamoment:

Skada	Mekanism	Typiskt fynd
Cast-nefropati	Tubulär obstruktion av lättkedjecylindrar	Akut njursvikt, lätt proteinuri utan albumin
AL-Amyloidos	Fibrillbildning i glomerulus	Nefrotiskt syndrom med albuminuri
Lättkedjedepositionssjukdom (LCDD)	Granulär, icke-fibrillär deposition	Proteinuri + njursvikt, kappa oftast
Fanconis syndrom	Proximal tubulär toxicitet	Glukosuri, aminoaciduri, hypofosfatemi, acidos

Klinisk relevans & Diagnostik

• Diagnostisk fälla som måste kunnas: vanlig urinsticka mäter huvudsakligen albumin och blir därför negativ eller svagt positiv trots massiv lättkedjeutsöndring. En negativ sticka utesluter alltså inte myelomnjure. Rätt analyser är fria lättkedjor i serum (FLC-kvot) och urinelektrofores med immunfixering (Bence Jones-proteinuri).
• Kombinationen akut njursvikt + anemi + hyperkalcemi + skelettsmärta + hög SR ska omedelbart leda till myelomutredning: Serumelektrofores, fria lättkedjor, Skelettröntgen eller helkropps-Lågdos-DT, benmärgsundersökning.
• Njurbiopsi övervägs när bilden är oklar eller när man behöver skilja cast-nefropati från AL-amyloidos och LCDD, eftersom prognos och behandlingsintensitet skiljer sig. Biopsin ska inkludera Immunfluorescens med kappa/lambda och Elektronmikroskopi.
• Behandling — snabbhet avgör reversibiliteten:
  • Aggressiv hydrering (ofta 3 L/dygn) för att späda urinen. Detta är den enskilt viktigaste åtgärden.
  • Behandla hyperkalcemi: vätska, Bisfosfonater (dosjusterat vid njursvikt) eller denosumab, kortison.
  • Sätt ut nefrotoxiska läkemedel: NSAID, ACE-hämmare/ARB tillfälligt, undvik kontrast.
  • Snabb start av myelomriktad behandling — bortezomibbaserad regim (bortezomib elimineras huvudsakligen icke-renalt och behöver inte dosjusteras vid njursvikt, vilket gör det till förstahandsval), ofta med dexametason och daratumumab eller cyklofosfamid.
  • Alkalinisering av urinen diskuteras men har svagt stöd; plasmaferes har inte visat säker njurnytta i randomiserade studier, medan high cut-off-dialys inte förbättrade utfallet i MYRE-studien. Fokus ligger därför på hydrering och snabb tumörreduktion.
• Prognos: njurfunktionen kan återhämtas helt om behandlingen startas inom dagar till veckor, men blir irreversibel vid etablerad interstitiell fibros. Cirka 10 % av myelompatienter blir dialysberoende, och njursvikt är en oberoende negativ prognosfaktor.

Klinisk pärla

En negativ urinsticka hos en patient med oförklarad njursvikt utesluter inte proteinuri — den utesluter bara albuminuri. Vid misstanke om myelom är det fria lättkedjor i serum som ska beställas, och den tanken kan vara skillnaden mellan återställd njurfunktion och livslång dialys.

Tenta-fokus

Att lättkedjor kopolymeriserar med uromodulin (Tamm-Horsfall), de utlösande faktorerna (dehydrering, hyperkalcemi, NSAID, kontrast), att urinstickan är falskt negativ, och skillnaden mellan cast-nefropati (akut njursvikt) och AL-amyloidos (nefrotiskt syndrom).

Kopplingar

Relaterat: Myelom, Amyloid, Hyperkalcemi, Osteolytisk lesion, Serumelektrofores, Njurbiopsi, Immunfluorescens, Nefrotiskt syndrom, Bisfosfonater, Plasmacellssjukdom, Lågdos-DT, Hyperviskositet