CuraKI

Fas II-metabolism

Fas II-metabolism

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

  • Den konjugerande fasen: en stor, vattenlöslig endogen grupp kopplas kovalent till läkemedlet eller till dess fas I-metabolit, vilket gör molekylen tillräckligt hydrofil för renal eller biliär utsöndring.
  • Reaktionerna är syntetiska och energikrävande — de använder aktiverade kofaktorer (UDP-glukuronsyra, PAPS, acetyl-CoA, glutation, SAM).
  • Produkten är nästan alltid inaktiv och lättutsöndrad — men det finns viktiga undantag, och det är just undantagen som brukar prövas.

Varför är det viktigt / Mekanism

  • Glukuronidering (UGT-enzymer) — den kvantitativt viktigaste vägen. Kofaktor UDP-glukuronsyra. Substrat: morfin, paracetamol, bilirubin, Irinotekans aktiva metabolit SN-38, bensodiazepinerna lorazepam/oxazepam/temazepam, kloramfenikol, steroider.
    • Genetisk variation: UGT1A1*28 ger nedsatt aktivitet → Gilberts syndrom (benign okonjugerad hyperbilirubinemi) och kraftigt ökad toxicitet av irinotekan (neutropeni, diarré) — därav genotypning före behandling.
    • Omogen hos nyfödda → fysiologisk ikterus, kernikterusrisk och grey baby syndrome av kloramfenikol.
    • Konjugatet kan utsöndras i gallan och åter hydrolyseras av bakteriell β-glukuronidas i kolon → enterohepatisk cirkulation.
  • Sulfatering (SULT) — kofaktor PAPS. Hög affinitet men låg kapacitet, eftersom sulfatpoolen är begränsad. Detta är hela förklaringen till paracetamolkinetikens dosberoende: vid terapeutisk dos dominerar sulfatering och glukuronidering, vid överdos mättas de och en större andel går via CYP2E1 till NAPQI.
  • Glutationkonjugering (GST) — avgiftar elektrofila och reaktiva metaboliter, inklusive NAPQI. Grunden för att Acetylcystein fungerar som antidot: det tillför cystein för glutationnysyntes. Glutationbrist vid svält, alkoholism och undernäring ökar därför paracetamoltoxiciteten vid lägre doser.
  • Acetylering (NAT1, NAT2) — kofaktor acetyl-CoA. NAT2-polymorfism delar befolkningen i snabba och långsamma acetylerare, med tydliga geografiska skillnader (~50 % långsamma i Europa, betydligt lägre andel i Östasien).
    • Långsamma acetylerare: ökad risk för isoniazid-inducerad perifer neuropati (motverkas med pyridoxin), hydralazin- och prokainamid-inducerad lupus, samt sulfonamidöverkänslighet.
    • Snabba acetylerare: ökad risk för isoniazid-hepatotoxicitet via en reaktiv acetylhydrazinmetabolit — alltså kan båda fenotyperna ha en nackdel, men olika, vilket är en elegant illustration av att “långsam metabolism = mer toxicitet” är en förenkling.
  • Metylering (COMT, TPMT, HNMT) — kofaktor SAM. Azatioprin/6-merkaptopurin och TPMT är det kliniskt viktigaste exemplet: TPMT-brist leder till att mer läkemedel går mot cytotoxiska 6-TGN, med livshotande myelosuppression. COMT-hämmare (entakapon) används vid Parkinson.
  • Aminosyrakonjugering (glycin, glutamin) — salicylat, gallsyror.
  • Viktiga undantag där konjugatet är aktivt eller mer aktivt:
    • Morfin-6-glukuronid är en potent analgetisk agonist som ackumuleras vid njursvikt — kliniskt betydelsefullt eftersom en njursviktspatient kan bli sederad och andningsdeprimerad av “en normal morfindos”.
    • Minoxidilsulfat är den aktiva formen.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Fas II bevaras relativt väl vid leversvikt, till skillnad från Fas I-metabolism. Detta är grunden för valet av lorazepam, oxazepam och temazepam vid levercirros.
  • Fas II är sämre utvecklad hos nyfödda, vilket förklarar neonatal ikterus, kernikterus, kloramfenikoltoxicitet och känslighet för morfin.
  • Farmakogenetiska tester i klinisk rutin som hör till fas II: TPMT och NUDT15 före Azatioprin och tiopuriner, UGT1A1 före irinotekan, NAT2 i vissa sammanhang vid isoniazidbehandling.
  • Fas II sker inte alltid efter fas I. Många läkemedel går direkt till konjugering utan föregående oxidation (morfin, paracetamol delvis, lorazepam) — numreringen beskriver reaktionstyp, inte obligatorisk ordning. Detta är en vanlig missuppfattning.

Klinisk pärla

Morfin-6-glukuronid är mer potent än morfin och elimineras renalt. Hos en patient med njursvikt kan därför en oförändrad morfindos ge tilltagande sedering över dagar — ett skäl att välja oxikodon eller fentanyl vid nedsatt njurfunktion.

Tenta-fokus

Kunna att fas II är konjugering med glukuronsyra, sulfat, glutation, acetyl eller metyl, kunna sulfateringens låga kapacitet som förklaring till paracetamols dosberoende toxicitet, och kunna TPMT, UGT1A1 och NAT2 som kliniskt använda fas II-polymorfismer.

Kopplingar

Relaterat: Paracetamol, Acetylcystein, Bilirubin, Morfin, Isoniazid

Graph View

Backlinks