CuraKI

Sulfasalazin

Sulfasalazin

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

  • En prodrug som består av sulfapyridin (ett sulfonamid) kopplat till 5-aminosalicylsyra (5-ASA, mesalazin) med en azobindning.
  • Används både som csDMARD vid Reumatoid artrit och perifer Psoriasisartrit, och som antiinflammatoriskt medel vid inflammatorisk tarmsjukdom, särskilt Ulcerös kolit.
  • Ett av läkemedelshistoriens elegantaste exempel på kolonspecifik läkemedelstillförsel — och det var ursprungligen konstruerat för RA av Nanna Svartz i Stockholm, innan tarmeffekten upptäcktes.

Varför är det viktigt / Mekanism

  • Aktiveringen sker av tarmfloran. Azobindningen är resistent mot magsyra och pankreasenzym, så molekylen passerar intakt genom tunntarmen. I kolon klyver bakteriella azoreduktaser bindningen (se Fas I-metabolism — reduktion) och frisätter de två komponenterna.
    • 5-ASA stannar i kolon och verkar lokalt på slemhinnan. Detta är den terapeutiska komponenten vid IBD.
    • Sulfapyridin absorberas systemiskt och är den komponent som antas ge den reumatologiska effekten — och den som orsakar merparten av biverkningarna.
  • Denna uppdelning förklarar två kliniskt viktiga saker: att bredspektrumantibiotika teoretiskt kan minska effekten vid kolit genom att slå ut floran, och att biverkningsprofilen skiljer sig mellan sulfasalazin och rena 5-ASA-preparat (mesalazin), som inte innehåller sulfakomponenten och därför tolereras bättre.
  • 5-ASA:s verkningsmekanism i tarmslemhinnan är inte helt klarlagd men innefattar hämning av NF-κB, hämning av både COX och lipoxygenas (mindre Prostaglandiner och Leukotriener), radikalscavenging och PPAR-γ-agonism i kolonepitelet.
  • Sulfapyridins reumatologiska mekanism innefattar hämmad lymfocytproliferation, minskad IL-1- och TNF-α-produktion samt ökad extracellulär adenosin.
  • Farmakogenetisk aspekt: sulfapyridin metaboliseras genom acetylering via NAT2 (se Fas II-metabolism). Långsamma acetylerare får högre serumkoncentrationer av sulfapyridin och därmed betydligt mer dosberoende biverkningar — illamående, huvudvärk, yrsel. Det är den mekanistiska förklaringen till varför man titrerar upp dosen långsamt över några veckor.
  • Sulfasalazin är en folatantagonist (hämmar folatupptag i tarmen) → folsyratillskott ska ges, särskilt vid samtidig metotrexatbehandling eller graviditet.

Klinisk relevans & Diagnostik

  • Indikationer
  • Latenstid som andra csDMARD: 6–12 veckor. Dosering trappas från 500 mg upp till 2–3 g/dygn fördelat på två doser.
  • Biverkningar — de flesta beror på sulfakomponenten:
    • Vanliga och dosberoende: illamående, dyspepsi, huvudvärk, yrsel, aptitlöshet. Minskas av enterodragerad beredning och långsam upptitrering.
    • Reversibel oligospermi hos 60–80 % av män — sätts ut 3 månader före planerad konception. Detta är en klassisk tentafråga och en praktiskt viktig upplysning att ge patienten.
    • Hudreaktioner: exantem, och i sällsynta fall Stevens-Johnsons syndrom och DRESS (sulfonamider är en av de vanligaste orsakerna).
    • Hematologiskt: leukopeni och agranulocytos, oftast under de första 3 månaderna → blodstatus var 2–4 vecka inledningsvis, därefter var 3:e månad.
    • Hepatotoxicitet — ALAT-kontroller.
    • Hemolys vid G6PD-brist (sulfonamideffekt) och Methemoglobinemi.
    • Ofarlig gulorange missfärgning av urin, svett och mjuka kontaktlinser — viktigt att informera om så patienten inte blir oroad.
  • Säkerhet i graviditet och amning: sulfasalazin räknas som ett av de säkraste DMARD-preparaten och kan fortsätta under graviditeten förutsatt att folsyra ges. Undviks strax före förlossning hos prematura/ikteriska barn eftersom sulfapyridin kan tränga undan Bilirubin från albuminbindningen och teoretiskt öka kärnikterusrisken.

Klinisk pärla

Sulfasalazin är den bästa illustrationen i hela farmakologin av att tarmfloran är ett metaboliserande organ. Läkemedlet är designat så att aktiveringen bara kan ske där effekten behövs. Samma princip används i olsalazin och balsalazid, och tanken återkommer i modern kolonspecifik formulering.

Tenta-fokus

Prodrug + azobindning + bakteriell azoreduktas i kolon → 5-ASA lokalt (tarmeffekt) + sulfapyridin systemiskt (ledeffekt). Reversibel oligospermi hos män. Folatantagonist → folsyra. NAT2-långsamma acetylerare får mer biverkningar. Ingen effekt på axial spondylartrit, bara perifer artrit.

Kopplingar

Relaterat: DMARD, Reumatoid artrit, IBD, Ulcerös kolit, Fas I-metabolism, Fas II-metabolism, Metotrexat, Hydroxiklorokin, Prodrug, Tarmflora

Graph View

Backlinks