Azatioprin

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 2

Vad är det?

• Purinantagonist och immunsuppressivt läkemedel; en prodrug som icke-enzymatiskt (via glutation) omvandlas till 6-merkaptopurin (6-MP) och därefter till aktiva tioguaninnukleotider (6-TGN).
• Används vid Inflammatorisk tarmsjukdom, autoimmun hepatit, Reumatoid artrit, SLE (särskilt lupusnefrit som underhåll), Vaskulit (underhåll efter induktion), myastenia gravis, samt som del i transplantationsimmunsuppression (numera ofta ersatt av mykofenolat).

Varför är det viktigt / Mekanism

• Verkningsmekanism: 6-TGN inkorporeras i DNA och RNA som falska purinbaser och hämmar dessutom de novo-purinsyntesen. Lymfocyter är särskilt beroende av de novo-syntes (till skillnad från många andra celler som kan använda salvage-vägen) → relativ selektivitet för proliferande lymfocyter. En aktiv metabolit inducerar dessutom apoptos i aktiverade T-celler via Rac1-hämning, vilket förklarar en del av effekten på inflammatoriska tarmsjukdomar.
• Effekten kommer långsamt — 8–12 veckor. Azatioprin är därför aldrig ett induktionsläkemedel utan ett steroidsparande underhållsläkemedel; kortison eller biologisk behandling överbryggar under insättningstiden. Att förvänta sig snabb effekt är en klassisk felkälla i handläggningen.
• Metabolismen är hela nyckeln till toxiciteten — tre konkurrerande vägar från 6-MP:
  1. HGPRT → 6-TGN (aktiv, terapeutisk och myelotoxisk).
  2. TPMT (tiopurinmetyltransferas) → 6-metylmerkaptopurin, en avgiftningsväg. Ökad TPMT-aktivitet skickar flödet mot 6-MMP som är hepatotoxiskt.
  3. Xantinoxidas (XO) → tiourinsyra, utsöndras.
• Farmakogenetik — skolexemplet:
  • TPMT-polymorfism: ~0,3 % av populationen är homozygot defekt (praktiskt taget ingen TPMT-aktivitet) → massiv 6-TGN-ackumulering → livshotande myelosuppression inom veckor vid normal dos. ~10 % är heterozygota med intermediär aktivitet → behöver ~30–50 % dosreduktion.
  • NUDT15 (särskilt R139C, vanlig i östasiatiska och latinamerikanska populationer) är en andra, oberoende riskgen för tiopurininducerad neutropeni — och förklarar varför TPMT-testning ensamt är otillräckligt globalt.
  • Genotypning av TPMT (och NUDT15) före behandlingsstart är rekommenderad standard. Detta är ett av få exempel där farmakogenetisk testning är etablerad rutinvård och inte forskning.
  • Metabolitmätning under behandling (6-TGN och 6-MMP) används för att skilja underdosering från non-compliance och från “shunters” med hög 6-MMP.

Klinisk relevans & Diagnostik

• Interaktioner — den viktigaste och farligaste delen:
  • Allopurinol och febuxostat hämmar xantinoxidas → hela flödet dirigeras mot 6-TGN → livshotande pancytopeni. Kombinationen kräver dosreduktion av azatioprin till ~25–33 % och specialistövervakning, och är en av de mest kända allvarliga läkemedelsinteraktionerna överhuvudtaget. Eftersom Gikt är vanligt hos transplanterade och hos patienter på diuretika uppstår situationen ofta i praktiken.
  • Paradoxalt används låg dos allopurinol medvetet hos “shunters” för att omfördela metabolismen bort från hepatotoxiskt 6-MMP — men bara av specialist, med kraftigt reducerad tiopurindos.
  • ACE-hämmare, trimetoprim, mesalazin/sulfasalazin (hämmar TPMT lätt), och warfarin (minskad effekt).
• Biverkningar:
  • Myelosuppression — dosberoende, kan uppträda även sent; blodstatus varannan vecka initialt, därefter var 1–3 månader livslångt.
  • Hepatotoxicitet (transaminasstegring, kolestas, sällsynt nodulär regenerativ hyperplasi och portal hypertension).
  • Idiosynkratisk intolerans under de första veckorna: influensaliknande sjukdomskänsla, feber, myalgi, Pankreatit (~3 %, associerad med HLA-DQA1*02:01, kräver permanent utsättning).
  • Infektioner, inklusive opportunistiska; förhöjd risk för Herpes zoster.
  • Malignitetsrisk: ökad risk för icke-melanom hudcancer (rådge om solskydd och hudkontroller) och för lymfom — inklusive den ovanliga men allvarliga EBV-associerade posttransplantationslymfoproliferativa sjukdomen och hepatospleniskt T-cellslymfom hos unga män vid kombination med TNF-hämmare. Risken är låg i absoluta tal men styr behandlingsval hos unga.
  • Levande vaccin är kontraindicerat; ge inaktiverade vaccin och zostervaccin före start.
• Graviditet: azatioprin är, till skillnad från metotrexat och mykofenolat, det tiopurin som anses kunna användas under graviditet vid IBD och transplantation — fostret saknar det enzym som omvandlar prodrugen. Detta är en praktiskt viktig och ofta tentad kontrast.

Klinisk pärla

Om en patient på azatioprin plötsligt blir pancytopen: fråga vad som lagts till. Allopurinol är det klassiska svaret, och interaktionen är fullständigt förutsägbar från metabolismen — xantinoxidasblockad tvingar allt substrat in i den aktiva och myelotoxiska grenen.

Tenta-fokus

Prodrug → 6-MP → 6-TGN. TPMT- och NUDT15-genotyp före start. Allopurinol + azatioprin = pancytopeni. Effekt först efter 8–12 veckor → steroidsparande underhåll, aldrig induktion. Ökad risk för icke-melanom hudcancer och lymfom. Kan användas i graviditet (jfr metotrexat och mykofenolat som inte kan).

Indikationer, verkningsmekanism & kontraindikationer

Aspekt	Innehåll
Indikationer	Immunsuppression (transplantation, IBD, autoimmun sjukdom).
Verkningsmekanism	Prodrug → 6-merkaptopurin → hämmar purinsyntes → minskad lymfocytproliferation.
Kontraindikationer	TPMT-brist (svår myelosuppression), graviditet (relativt), aktiv Infektion.
Försiktighet / biverkningar	Testa TPMT före insättning; myelosuppression, hepatotoxicitet, pankreatit; allopurinol ökar toxiciteten kraftigt; malignitetsrisk.

Kopplingar

Relaterat: Farmakogenetik, TPMT, Allopurinol, Gikt, Inflammatorisk tarmsjukdom, Reumatoid artrit, Metotrexat, Immunsuppression, Pankreatit, Lymfom