CuraKI

TPMT

TPMT

Kurs: Basvetenskap 5 Moment 1

Vad är det?

  • Tiopurin-S-metyltransferas — ett cytosoliskt enzym som metylerar och därmed inaktiverar tiopuriner: Azatioprin, Merkaptopurin (6-MP) och tioguanin.
  • Genen är polymorf: omkring 90 % har normal aktivitet, 10 % intermediär (heterozygota) och 0,3 % (ca 1 på 300) saknar aktivitet helt (homozygota för en defektallel, oftast *2, *3A eller *3C).
  • Ett av de mest etablerade och kliniskt implementerade exemplen på farmakogenetisk testning före behandlingsstart.

Varför är det viktigt / Mekanism

Tiopuriner metaboliseras via tre konkurrerande vägar — och det är konkurrensen som förklarar allt:

  1. TPMT → metylerade, inaktiva metaboliter
  2. Xantinoxidas (XO) → tiourinsyra, inaktiv
  3. HPRT och nedströms enzymer → 6-tioguaninnukleotider (6-TGN) — de aktiva metaboliterna

6-TGN inkorporeras i DNA och RNA i stället för purinbaser, hämmar de novo-purinsyntes och inducerar Apoptos i aktiverade T-celler (delvis via blockad av Rac1-signalering). Det är därför tiopuriner är immunsuppressiva.

Tenta-fokus

Om TPMT-vägen är blockerad tvingas hela dosen ned i den aktiverande vägen. En TPMT-defekt patient som får normaldos azatioprin bygger upp toxiska nivåer av 6-TGN i benmärgen och utvecklar livshotande Benmärgssuppression med pancytopeni, oftast inom 4–10 veckor. Det är inte en överkänslighetsreaktion — det är ren dosöverdosering orsakad av bristande eliminationskapacitet.

Dosrekommendation: normal aktivitet → full dos; intermediär → 30–70 % av dosen; avsaknad av aktivitet → 10 % av dosen tre gånger per vecka, eller helst ett annat läkemedel.

Klinisk pärla

Allopurinol + Azatioprin är en klassisk och potentiellt dödlig interaktion. Allopurinol hämmar xantinoxidas — den andra inaktiveringsvägen. Resultatet blir detsamma som en TPMT-defekt: metabolismen kanaliseras in i den aktiverande vägen och 6-TGN skjuter i höjden. Om kombinationen ändå måste användas (den görs faktiskt medvetet ibland vid IBD för att förbättra metabolitprofilen) ska azatioprindosen sänkas till 25–33 % och blodstatus följas tätt.

NUDT15 — den andra genen

  • NUDT15-varianter ger också svår tiopurintoxicitet och är betydligt vanligare i östasiatiska och latinamerikanska populationer än TPMT-varianter, som är vanligast hos européer.
  • Modern praxis är att testa både TPMT och NUDT15 före behandlingsstart.

Klinisk relevans & Diagnostik

Indikationer för tiopuriner

Praktisk handläggning

  • TPMT-genotyp eller enzymaktivitet före start. Enzymaktivitet (fenotyp) mäts i erytrocyter och är opålitlig efter nyligen genomförd blodtransfusion — genotypning är då att föredra.
  • Blodstatus kontrolleras varje till varannan vecka de första 8 veckorna, därefter var 3:e månad så länge behandlingen pågår — livslångt, eftersom benmärgssuppression kan uppträda även långt in i behandlingen.
  • Leverstatus och amylas (risk för Pankreatit — en idiosynkratisk, TPMT-oberoende reaktion som kräver definitiv utsättning).
  • Metabolitmätning (6-TGN och 6-MMP) kan användas vid terapisvikt för att skilja bristande följsamhet (båda låga) från underdosering (båda låga men proportionerliga) och skewed metabolism (hög 6-MMP, låg 6-TGN — hepatotoxiskt, kan åtgärdas med allopurinoltillägg).

Tenta-fokus

TPMT-testning eliminerar inte behovet av blodprovskontroller. Endast ungefär en fjärdedel av all tiopurinutlöst leukopeni förklaras av TPMT-varianter — resten beror på infektioner, interaktioner, njursvikt, NUDT15 och okända faktorer. Ett normalt TPMT-svar får aldrig tolkas som att patienten är säker.

Övriga biverkningar

  • Ökad risk för infektioner, inklusive opportunistiska.
  • Lymfom — särskilt hepatospleniskt T-cellslymfom hos unga män med IBD, och EBV-associerat lymfom hos EBV-naiva.
  • Icke-melanom hudcancer — patienter ska rådas till konsekvent solskydd. Tiopuriner ger fotosensibilisering via 6-TG i DNA som absorberar UVA.
  • Illamående, influensaliknande reaktion, hepatotoxicitet.

Kopplingar

Relaterat: Azatioprin, Allopurinol, CYP2C19, Metotrexat

Graph View

Backlinks