CYP2C9

Kurs: Basvetenskap 5

Vad är det?

• Ett enzym i Cytokrom P450-superfamiljen, lokaliserat i Endoplasmatiska nätverket i Hepatocyter.
• Står för ca 20 % av allt CYP-protein i levern och metaboliserar omkring 15–20 % av alla kliniskt använda läkemedel — näst viktigast efter CYP3A4.
• Kodas av CYP2C9-genen på kromosom 10 i ett kluster med CYP2C8, CYP2C19 och CYP2C18.

Funktion

• Katalyserar fas I-metabolism: oxidation, hydroxylering och dealkylering av framför allt svagt sura och lipofila substrat.
• Kräver NADPH och Cytokrom P450-reduktas samt molekylärt syre.
• Metaboliserar även endogena substrat: Arakidonsyra till EET (epoxieikosatriensyror) med vasodilaterande effekt, samt Linolsyra.

Viktiga substrat

• Warfarin — särskilt den mer potenta S-enantiomeren; det kliniskt mest betydelsefulla substratet.
• NSAID: Ibuprofen, Diklofenak, Naproxen, Celecoxib, Piroxikam.
• Fenytoin — smalt terapeutiskt fönster, mättnadskinetik.
• Sulfonylureider: Glibenklamid, Glipizid, Tolbutamid.
• Losartan (aktivering av proläkemedel), Fluvastatin, Torasemid, Sulfametoxazol.

Genetisk polymorfism

• Klassiskt exempel på Farmakogenetik:
• CYP2C9*1 — vildtyp, normal funktion.
• CYP2C9*2 (R144C) — ca 70 % kvarvarande aktivitet; frekvens ca 10–15 % hos européer.
• CYP2C9*3 (I359L) — ca 5–20 % kvarvarande aktivitet; frekvens ca 5–8 % hos européer.
• CYP2C9*5, *6, *8, *11 — vanligare hos personer med afrikanskt ursprung.
• Långsamma metaboliserare (poor metabolizers) får kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer och ökad biverkningsrisk.
• Tillsammans med VKORC1-polymorfism förklarar CYP2C9-genotyp ca 40–50 % av variationen i warfarindosbehov — resten förklaras av ålder, kroppsvikt, K-vitamin-intag och samtidiga läkemedel.

Interaktioner

• Hämmare (ger ökad substratkoncentration): Flukonazol, Metronidazol, Amiodaron, Sulfametoxazol-trimetoprim, Mikonazol (även munhålegel!), Fluvastatin.
• Inducerare (ger minskad effekt): Rifampicin, Karbamazepin, Fenobarbital, Fenytoin, Johannesört.
• Praktiskt: insättning av Flukonazol eller Trimetoprim-sulfa hos warfarinbehandlad patient kan höja PK-INR dramatiskt inom några dagar — täta INR-kontroller krävs.

Klinisk pärla

Patient som behöver ovanligt låg Warfarin-dos (< 2 mg/dygn) eller får kraftigt INR-svar redan på startdosen bör misstänkas vara CYP2C9*3-bärare. Genotypning finns tillgänglig, men i praktiken styrs behandlingen av tät INR-monitorering och långsam upptitrering.

Tenta-fokus

Håll isär de tre CYP2C-enzymerna: CYP2C9 (Warfarin, Fenytoin, NSAID), CYP2C19 (Klopidogrel-aktivering, Omeprazol, Diazepam) och CYP2D6 (Kodein-aktivering, Metoprolol, SSRI, antipsykotika). Sammanblandning av dessa är en klassisk tentafälla.

Kopplingar

• Warfarin — det kliniskt viktigaste substratet
• Cytokrom P450 — den överordnade enzymfamiljen
• Farmakogenetik — polymorfismens kliniska konsekvenser
• VKORC1 — samverkande genetisk faktor för warfarindos
• Flukonazol — vanlig och potent hämmare