Organofosfat

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Irreversibel Acetylkolinesteras-hämmare (insekticid, nervgas, läkemedel)
Exempel	Malation, paration, diazinon, klorpyrifos; sarin, VX; Ekotiopat
Nyckelfynd	Muskarint SLUDGE-syndrom, mios, bronkorré, fascikulationer, medvetandepåverkan
Antidot	Atropin (muskarint) + Pralidoxim (obidoxim) före åldrande
Behandling	Sanering, fri luftväg, atropin titrerat mot sekretion, Diazepam vid kramper

Vad är det?

• Organofosfater är fosforsyraestrar som fosforylerar serinresten i det aktiva sätet på Acetylkolinesteras och därmed inaktiverar enzymet.
• Används som insekticider inom jordbruk, som nervstridsmedel (sarin, soman, tabun, VX) och i enstaka läkemedel.
• Globalt en ledande orsak till dödsfall vid självförgiftning, särskilt i låg- och medelinkomstländer.

Verkningsmekanism

• Acetylkolinesteras bryter normalt ned Acetylkolin i synapsklyftan inom millisekunder.
• Organofosfaten binder kovalent till enzymets katalytiska serin → irreversibel hämning → ackumulation av acetylkolin.
• Acetylkolin överstimulerar därmed:
  • Muskarinreceptorer i parasympatiskt innerverade organ (körtlar, glatt muskulatur, hjärta).
  • Nikotinreceptorer i motoriska ändplattan och autonoma ganglier.
  • CNS-receptorer (både muskarina och nikotina).
• Åldrande (aging): en alkylgrupp avspjälkas från det fosforylerade enzymet → bindningen blir permanent och oximer verkningslösa. Sker på minuter för soman, timmar–dygn för många insekticider.
• Många insekticider är tiofosfater (t.ex. parationen) som måste bioaktiveras av Cytokrom P450 till oxonformen — därav fördröjd symtomdebut.

Symtom

Receptortyp	Symtom	Minnesregel
Muskarin	Salivation, Lakrimation, Urinering, Diarré, GI-kramper, Emes; bradykardi, bronkorré, bronkospasm, mios	SLUDGE / DUMBELS
Nikotin	Fascikulationer, muskelsvaghet, kramper, förlamning, takykardi, hypertoni, mydriasis	”Måndag–fredag”: Mydriasis, Takykardi, Svaghet, Hypertoni, Fascikulationer
CNS	Oro, konfusion, kramper, koma, central andningsdepression	—

• Dödsorsaken är nästan alltid respiratorisk: bronkorré + bronkospasm + andningsmuskelförlamning + central andningsdepression (“killer B:s”).
• Karakteristisk vitlöks- eller lösningsmedelsliknande lukt hos vissa preparat.

Fördröjda syndrom

• Intermediärsyndrom (24–96 timmar): proximal muskelsvaghet, nackflexorsvaghet, kranialnervspares och andningsinsufficiens — svarar inte på oximer, kräver ventilatorstöd.
• OPIDN (organophosphate-induced delayed neuropathy), 1–3 veckor: distal sensorimotorisk axonal neuropati genom hämning av neuropathy target esterase (NTE). Ofta bestående.
• Kroniska neuropsykiatriska besvär efter upprepad lågdosexponering är omdiskuterade.

Diagnostik

• Klinisk diagnos — behandla på misstanke, vänta aldrig på labsvar.
• Erytrocyt-acetylkolinesteras speglar synaptiskt enzym bäst; plasma-butyrylkolinesteras (pseudokolinesteras) är känsligare men mindre specifikt och sjunker tidigare.
• Aktivitet < 20 % av utgångsvärdet talar för allvarlig förgiftning.
• Differentialdiagnoser: Karbamatförgiftning (reversibel, ingen åldrande — oximer sällan nödvändiga), opioidöverdos (mios men torr hud och normal sekretion), Nikotinförgiftning, kolinerg svampförgiftning (muskarin i Inocybe).

Behandling

• Personskydd och sanering: personal använder handskar och skyddsutrustning; avklädning och tvätt med tvål och vatten (VX kvarstår länge på hud).
• Atropin: 2 mg iv, dubblera dosen var 3–5:e minut tills bronkorrén torkar och auskultationen är ren. Total dos kan bli hundratals mg. Titrera mot sekretion — inte mot pupillstorlek eller puls.
• Pralidoxim eller obidoxim: reaktiverar enzymet genom att avlägsna fosforylgruppen. Måste ges före åldrande. Bolus följt av infusion.
• Diazepam eller midazolam vid kramper och agitation; minskar även CNS-skada.
• Intubation och ventilatorbehandling; undvik suxameton (bryts ned av butyrylkolinesteras som är hämmat → mycket förlängd blockad).
• Undvik teofyllin, morfin och fenotiaziner.

Klinisk pärla

Atropin motverkar bara de muskarina effekterna. Fascikulationer, muskelsvaghet och andningsmuskelförlamning är nikotina och påverkas inte alls av atropin — de kräver oximer och ventilatorstöd. En patient som fortfarande är svag efter riklig atropinisering är därför inte underbehandlad med atropin.

Tenta-fokus

Skillnaden mot Karbamater är en klassisk tentafråga: karbamater karbamylerar enzymet reversibelt och genomgår inte åldrande, ger kortare förlopp och passerar blod-hjärnbarriären sämre. Pralidoxim är därför inte rutinmässigt indicerat vid ren karbamatförgiftning. Kom också ihåg att endpoint för atropinisering är torra lungor, inte vidgade pupiller.

Kopplingar

• Acetylkolinesteras — det hämmade enzymet
• Acetylkolin — transmittorn som ackumuleras
• Atropin — muskarin antidot
• Pralidoxim — enzymreaktiverare
• Karbamat — reversibel motsvarighet
• Muskarinreceptor — förmedlar SLUDGE-symtomen
• Nikotinreceptor — förmedlar fascikulationer och förlamning
• Diazepam — kramplösande och neuroprotektivt