Ganciklovir

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• Ett nukleosidanalogt Virostatikum (2’-deoxyguanosinanalog) och förstahandsmedel vid allvarlig Cytomegalovirus-sjukdom.
• Finns intravenöst (ganciklovir) och som peroral prodrug Valganciklovir, med god biotillgänglighet.

Verkningsmekanism

• Fosforyleras i första steget av CMV:s egen kinas UL97 (fosfotransferas) — inte av humant kinas. Detta ger selektivitet för infekterade celler.
• Cellulära kinaser fosforylerar vidare till ganciklovirtrifosfat, som hämmar CMV:s DNA-polymeras UL54 och byggs in i den växande DNA-kedjan.
• Till skillnad från Aciklovir är ganciklovir inte en absolut kedjeterminator — inbyggnaden ger kraftigt fördröjd elongering.
• Aciklovir aktiveras av herpesvirusets Tymidinkinas, som CMV saknar — därför verkar aciklovir dåligt mot CMV.

Indikationer

• CMV-retinit hos patienter med AIDS.
• CMV-pneumonit, CMV-kolit, CMV-esofagit och CMV-sjukdom efter Organtransplantation eller Stamcellstransplantation.
• Profylax eller preemptiv behandling styrd av CMV-PCR hos transplanterade.
• Symtomatisk Kongenital CMV hos nyfödda — minskar risken för progredierande Sensorineural hörselnedsättning.
• Har även viss effekt mot Humant herpesvirus 6 och Epstein-Barr-virus.

Biverkningar

• Myelosuppression är den dosbegränsande toxiciteten: Neutropeni, Trombocytopeni, Anemi. Kräver täta blodstatuskontroller; G-CSF kan behövas.
• Nefrotoxicitet — dosjustering efter GFR.
• Neurotoxicitet: huvudvärk, konfusion, kramper.
• Teratogen och karcinogen i djurförsök; gonadotoxicitet — säker antikonception krävs.

Interaktioner

• Additiv Benmärgshämning med Zidovudin, Trimetoprim-sulfametoxazol, Mykofenolatmofetil och cytostatika.
• Additiv nefrotoxicitet med Ciklosporin, Takrolimus och Amfotericin B.
• Probenecid minskar renal utsöndring och höjer nivåerna.

Resistens

• Vanligast UL97-mutation → försämrad fosforylering → ganciklovirresistens men kvarstående känslighet för Foskarnet och Cidofovir.
• UL54-mutationer i DNA-polymeras ger ofta korsresistens mot foskarnet och cidofovir.
• Alternativ vid resistens: Foskarnet, Cidofovir, Letermovir (terminas-hämmare, används i profylax) och Maribavir (UL97-hämmare).

Klinisk pärla

Ganciklovirs myelosuppression krockar direkt med den benmärgshämning som transplantationspatienter redan har av Mykofenolatmofetil — sjunkande neutrofiler hos en CMV-behandlad transplanterad patient beror oftare på läkemedlen än på sjukdomen. Foskarnet är alternativet när benmärgen inte tål mer, till priset av njurtoxicitet och Hypokalcemi.

Tenta-fokus

Kunna aktiveringskedjan utantill: UL97-kinas → cellulära kinaser → trifosfat → hämmar UL54-polymeras. Detta förklarar både selektiviteten och varför den vanligaste resistensmutationen (UL97) inte påverkar foskarnet, som verkar direkt på polymeraset utan att behöva fosforyleras.

Kopplingar

• Cytomegalovirus — målorganismen
• Valganciklovir — den perorala prodrugen
• Foskarnet — andrahandsmedel vid UL97-resistens
• CMV-retinit — den klassiska indikationen vid AIDS
• Aciklovir — jämförelseobjektet med annan aktiveringsmekanism