Paklitaxel

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Cytostatika — taxan, mitoshämmare (spindelgift)
Nyckelfynd	Stabiliserar Mikrotubuli → mitosstopp i M-fas
Behandling	Bröstcancer, Ovarialcancer, Lungcancer; premedicinering obligatorisk

Vad är det?

• Ett diterpenoidalkaloid ursprungligen isolerat ur bark från stillahavsidegran (Taxus brevifolia), numera semisyntetiskt framställt.
• Prototypen för taxangruppen; Docetaxel och Kabazitaxel är besläktade.
• Finns som konventionell formulering i Cremophor EL samt som albuminbunden nanopartikel (nab-paklitaxel).

Verkningsmekanism

• Binder till beta-tubulin på insidan av Mikrotubuli (taxanbindningsstället).
• Främjar polymerisering och HINDRAR depolymerisering → hyperstabila, dysfunktionella mikrotubuli.
• Mitosspindeln kan inte utföra dynamisk instabilitet → aktivering av Spindelkontrollpunkten (SAC) → arrest i Metafas.
• Långvarig arrest leder till mitotisk katastrof och Apoptos via BCL-2-fosforylering.
• Cellcykelspecifikt läkemedel med verkan i G2/M-fasen.

Skillnad mot vinkaalkaloider

	Taxaner (Paklitaxel)	Vinkristin/Vinblastin
Effekt på mikrotubuli	Stabiliserar, hindrar nedbrytning	Hindrar polymerisering, depolymeriserar
Bindningsställe	Taxansite på beta-tubulin	Vinkasite
Cellcykelfas	M-fas	M-fas
Dosbegränsande biverkning	Neutropeni, Neuropati	Neuropati (vinkristin), myelosuppression (vinblastin)
Administration	Endast i.v.	Endast i.v. — intratekalt är dödligt

Indikationer

• Bröstcancer — adjuvant och metastaserad, ofta i sekvens efter antracyklin.
• Ovarialcancer — förstahandsval i kombination med Karboplatin.
• Icke-småcellig Lungcancer i kombination med platinum.
• Kaposis sarkom, esofagus-, ventrikel-, pankreascancer (nab-paklitaxel + Gemcitabin).
• Drug-eluting stents inom kardiologi (lokal antiproliferativ effekt).

Dosering och farmakokinetik

• Typiskt 175 mg/m2 i.v. över 3 timmar var tredje vecka, eller 80 mg/m2 veckovis (bättre tolerans, lika god effekt vid bröstcancer).
• Kraftigt proteinbundet (> 90 %), metaboliseras i levern via CYP2C8 (huvudväg) och CYP3A4.
• Elimineras via galla och faeces — dosreduktion vid nedsatt leverfunktion, ej vid njursvikt.
• Passerar inte Blod-hjärnbarriären i nämnvärd grad (substrat för P-glykoprotein).

Biverkningar

• Överkänslighetsreaktion: upp till 30 % utan profylax, orsakas till stor del av lösningsmedlet Cremophor EL. Kräver premedicinering.
• Neutropeni: dosbegränsande, nadir dag 8–11.
• Perifer neuropati: sensorisk, strump-handskformad, kumulativ och delvis irreversibel — den viktigaste långtidsbiverkningen.
• Totalt Alopeci hos praktiskt taget alla.
• Artralgi och myalgi 2–3 dagar efter infusion.
• Bradykardi och AV-block (vanligen asymtomatiskt), Mukosit, Illamående (måttlig emetogenicitet).

Premedicinering och interaktioner

• Standardprofylax: Dexametason 20 mg p.o. 12 och 6 timmar före, Klemastin (H1-blockerare) och Ranitidin/H2-blockerare i.v. 30–60 min före.
• Infusion via icke-PVC-slang med filter (Cremophor löser ut ftalater ur PVC).
• Sekvensberoende: ge alltid paklitaxel FÖRE Cisplatin — omvänd ordning ger kraftigare myelosuppression.
• CYP2C8/CYP3A4-hämmare (t.ex. Ketokonazol, gemfibrozil) ökar toxiciteten.
• Nab-paklitaxel kräver ingen steroidpremedicinering eftersom Cremophor saknas.

Resistensmekanismer

• Överuttryck av P-glykoprotein (MDR1) → ökad effluxpump.
• Mutationer i beta-tubulin och skift till beta-III-tubulinisoform.
• Defekt Spindelkontrollpunkten gör att cellen slipper igenom arresten.

Klinisk pärla

Fråga aktivt om domningar och stickningar i fingrar och tår vid varje kur. Perifer neuropati är kumulativ och kan bli permanent — dosreduktion eller uppehåll i tid är enda effektiva åtgärden. Det finns ingen dokumenterat effektiv profylax.

Tenta-fokus

Taxaner STABILISERAR mikrotubuli, vinkaalkaloider DESTABILISERAR dem — båda ger ändå mitosstopp, eftersom det är den dynamiska instabiliteten och inte polymeren i sig som krävs för kromosomseparation. Överkänslighetsreaktionen beror på lösningsmedlet, inte på substansen.

Kopplingar

• Mikrotubuli — molekylär måltavla
• Docetaxel — besläktad taxan med annan toxicitetsprofil
• Vinkristin — motsatt verkan på mikrotubuli
• Karboplatin — vanligaste kombinationspartner
• Perifer neuropati — dosbegränsande långtidsbiverkning
• P-glykoprotein — central resistensmekanism