Humant herpesvirus 8

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Virus · DNA-virus · linjärt dsDNA · höljeförsett · latensbildande · onkogent

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Virus
Familj	Herpesviridae, Gammaherpesvirinae, genus Rhadinovirus
Genom	Linjärt dsDNA, ca 165 kb, ca 90 gener
Baltimore-grupp	I (dsDNA)
Hölje	Ja
Morfologi	Ikosaedral kapsid med tegument och hölje
Reservoar	Endast människa
Smittväg	Saliv (dominerande), sexuell kontakt, transplantat, blod
Inkubationstid	Månader till år innan sjukdom
R₀	Ej definierat; seroprevalens 1–5 % i Nordeuropa, >50 % i delar av Afrika
Latenssäte	B-celler och endotelceller
Anmälningspliktig	Nej

Vad är agenset?

• Humant herpesvirus 8 (HHV-8), även kallat KSHV (Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus), är ett gammaherpesvirus i genus Rhadinovirus.
• Identifierades 1994 av Chang och Moore med representational difference analysis på Kaposisarkomvävnad från AIDS-patienter — ett landmärke inom molekylär epidemiologi.
• WHO/IARC grupp 1-karcinogen. Nödvändig men inte tillräcklig orsak till Kaposis sarkom.
• Genomet är remarkabelt för sin mängd “piratkopierade” värdgener: viruset har under evolutionen stulit och modifierat cellulära gener för cyklin, IL-6, kemokiner, Bcl-2, FLIP och interferonreglerande faktorer. Det är svårt att tänka sig en tydligare illustration av hur ett virus kan bygga in ett komplett onkogent maskineri.
• Etablerar latens i B-celler och endotelceller där LANA håller episomen kvar.

Epidemiologi

• Kraftigt geografiskt varierande seroprevalens — detta är HHV-8:s mest karakteristiska epidemiologiska drag:
  • Nordeuropa och USA: 1–5 %
  • Medelhavsområdet (Italien, Grekland, Mellanöstern): 10–30 %
  • Afrika söder om Sahara: >50 %, i vissa regioner upp till 80 %
• I höginkomstländer är prevalensen kraftigt förhöjd bland män som har sex med män.
• Fyra epidemiologiska former av Kaposis sarkom:
  • Klassisk — äldre män av medelhavs- eller östeuropeiskt ursprung, indolent förlopp med hudlesioner på underben och fötter.
  • Endemisk (afrikansk) — förekom i Ekvatorialafrika redan före HIV, drabbar även barn med lymfkörtelengagemang och sämre prognos.
  • Epidemisk (AIDS-associerad) — AIDS-definierande diagnos, aggressiv med utbredda hud-, slemhinne- och visceralengagemang.
  • Iatrogen (transplantationsassocierad) — efter organtransplantation, ofta reversibel om immunsuppressionen minskas.
• Kaposis sarkom var den sjukdom som gjorde HIV-epidemin synlig i början av 1980-talet.

Smittvägar och smittsamhet

• Saliv är den dominerande smittvägen globalt — i endemiska områden sker smittan i barndomen mellan familjemedlemmar, sannolikt genom saliv från mor och syskon.
• Sexuell smitta är den viktigaste vägen i höginkomstländer, särskilt bland MSM. Även här tros orala kontakter dominera.
• Organtransplantation — viruset kan följa med transplantatet och ge iatrogent Kaposis sarkom hos mottagaren.
• Blodtransfusion och intravenöst drogbruk — låg men reell risk.
• Smittsamheten är låg och kräver upprepad nära kontakt.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Tropism för B-celler, endotelceller (särskilt lymfatiskt endotel), monocyter, dendritiska celler och epitelceller.
• Inträde via heparansulfat följt av integriner (α3β1, αVβ3), EPHA2 och DC-SIGN.
• Latens etableras direkt i de flesta infekterade celler — bara en liten andel går in i litisk replikation.
• LANA (latency-associated nuclear antigen, ORF73) förankrar episomen till värdkromosomen så att den fördelas vid celldelning — funktionellt analogt med EBNA-1 hos Epstein-Barr-virus. LANA binder och inaktiverar också p53 och Rb.
• Kaposis sarkom är egentligen inte en klassisk monoklonal cancer utan en angioproliferativ sjukdom driven av virusinducerad tillväxtfaktorproduktion. Detta förklarar varför lesionerna kan gå tillbaka helt när immunförsvaret återställs.
• Patogenesen bygger på en paradox: det är den lilla andelen litiskt infekterade celler som producerar vIL-6, vGPCR och virala kemokiner, vilka i sin tur driver parakrin proliferation och angiogenes (VEGF) i de omkringliggande latent infekterade cellerna. Sjukdomen är alltså till stor del parakrint driven.
• Spindelcellen är den karakteristiska tumörcellen — av lymfatiskt endotelialt ursprung, LANA-positiv.
• HHV-8-associerad multicentrisk Castlemans sjukdom drivs av vIL-6, som till skillnad från humant IL-6 inte behöver IL-6-receptorn utan signalerar direkt via gp130 — därför kan den stimulera celler som saknar IL-6R. Detta förklarar den kraftiga systemiska inflammationen.

Virulensfaktorer

• LANA (ORF73) — episomunderhåll, inaktiverar p53 och Rb, stabiliserar β-katenin och c-Myc.
• v-cyklin (ORF72) — viral cyklin D-homolog som aktiverar CDK6 och är okänslig för hämmarna p16, p21 och p27 — cellcykeln kan inte stoppas.
• v-FLIP (ORF71/K13) — blockerar kaspas-8-medierad apoptos och aktiverar konstitutivt NF-κB.
• vIL-6 (K2) — viral IL-6-homolog, signalerar direkt via gp130 utan IL-6-receptor, driver B-cellsproliferation, VEGF-produktion och systemisk inflammation. Central i Castlemans sjukdom och KICS.
• vGPCR (ORF74) — konstitutivt aktiv kemokinreceptorhomolog, kraftfull onkogen som driver VEGF-produktion och angiogenes parakrint.
• vBcl-2 (ORF16) — antiapoptotisk.
• vIRF1–4 (K9 m.fl.) — virala interferonreglerande faktorhomologer som blockerar Interferon-svaret och p53.
• K3 och K5 (MIR1/MIR2) — E3-ubiquitinligaser som degraderar MHC klass I, ICAM-1, B7-2 och NK-aktiverande ligander.
• Virala kemokiner (vMIP-I, -II, -III) — angiogena och Th2-skiftande.
• Virala mikroRNA — reglerar latens och värdgenuttryck.

Symtom och klinisk bild

Kaposis sarkom:

• Hudlesioner som utvecklas från fläck → plack → nodulus: violetta, rödbruna eller mörkblå, ofta ovala och orienterade längs hudens spaltlinjer. Blancherar inte.
• Vid AIDS-associerad form: spridda lesioner på bål, ansikte (näsa!), extremiteter och munhålan (hårda gommen är typiskt).
• Slemhinnelesioner i mun och mag-tarmkanal — kan blöda.
• Lymfödem — ofta kraftigt i ansikte och underben, och kan vara mer besvärande än själva lesionerna.
• Pulmonellt Kaposis sarkom — dyspné, hosta, hemoptys, noduli och pleuravätska. Den allvarligaste formen med dålig prognos.
• Histologi: spindelceller, slitsformade kärlspalter med extravaserade erytrocyter och hemosiderin, LANA-positiva kärnor vid immunhistokemi.

Primärt effusionslymfom (PEL):

• Ett sällsynt B-cellslymfom som växer som malign vätska i pleura, perikard eller peritoneum utan tumörmassa.
• Nästan alltid HHV-8-positivt, ofta samtidigt EBV-positivt.
• Mycket dålig prognos.

Multicentrisk Castlemans sjukdom (HHV-8-associerad):

• Skovvis feber, uttalad allmänpåverkan, generaliserad lymfadenopati, hepatosplenomegali, ödem, cytopenier och kraftigt förhöjt CRP och IL-6.
• Drivs av vIL-6. Behandlas med rituximab, som slår ut de HHV-8-infekterade B-cellerna.
• KICS (KSHV inflammatory cytokine syndrome) — en besläktad, ofta dödlig cytokindriven bild utan lymfkörtelpatologi.

Diagnostik

• Biopsi med histopatologi och immunhistokemi för LANA är guldstandard vid Kaposis sarkom — LANA-positiva kärnor i spindelcellerna är diagnostiskt.
• HHV-8-PCR i blod eller vävnad; hög virusmängd i plasma korrelerar med Castlemans sjukdom och KICS snarare än med Kaposis sarkom.
• Serologi (LANA-IFA, ELISA) används främst epidemiologiskt och vid donatorscreening.
• Alla patienter med nyupptäckt Kaposis sarkom ska HIV-testas — det är en AIDS-definierande diagnos.
• Utredning av utbredning: gastroskopi/koloskopi vid GI-symtom, DT thorax vid respiratoriska symtom.

Behandling och profylax

• Antiretroviral behandling (ART) är den viktigaste behandlingen vid AIDS-associerat Kaposis sarkom — hos många patienter går lesionerna helt tillbaka enbart genom immunrekonstitution. Detta är ett av de mest slående exemplen på att behandla orsaken snarare än tumören.
• Vid iatrogent Kaposis sarkom: minska immunsuppressionen; byte till sirolimus (mTOR-hämmare) har både immunsuppressiv och direkt antiangiogen effekt och kan ge regress.
• Lokaliserad sjukdom: lokal behandling, strålbehandling, intralesionell kemoterapi, kryoterapi.
• Utbredd eller viscerala sjukdom: liposomalt doxorubicin i första hand, därefter paklitaxel.
• Castlemans sjukdom: rituximab, ibland med etoposid eller liposomalt doxorubicin.
• Antivirala läkemedel (ganciklovir, cidofovir, foskarnet) hämmar den litiska replikationen men har liten effekt på etablerad sjukdom, eftersom tumörcellerna är latent infekterade och latensen inte påverkas av DNA-polymerashämmare. Ganciklovir kan däremot ha en viss förebyggande effekt.
• Observera: IRIS. När ART sätts in kan Kaposis sarkom paradoxalt försämras kraftigt under de första månaderna som del av immunrekonstitutionssyndrom.
• Inget vaccin finns.

Tenta-fokus

HHV-8 är nödvändig men inte tillräcklig orsak till Kaposis sarkom — immunsuppression krävs också. Kom ihåg de fyra epidemiologiska formerna, att LANA-immunhistokemi är den diagnostiska markören, och att ART ensamt ofta läker ut AIDS-associerat Kaposis sarkom. Notera också att antivirala DNA-polymerashämmare inte biter på latent infekterade tumörceller.

Klinisk pärla

Violetta, icke-blancherande fläckar på hårda gommen hos en ung person är Kaposis sarkom tills motsatsen bevisats — och innebär att patienten ska HIV-testas samma dag. Munhålan är ofta det första stället lesionerna syns.

Kopplingar

Relaterat: Epstein-Barr-virus, Kaposis sarkom, HIV, IL-6, Onkogen, Interferon, MHC klass I, Modul 5 - CNS-infektioner & sexuellt överförbara infektioner