Flucytosin

Kurs: Basvetenskap 6

Typ	Antimykotikum, fluorerad pyrimidinanalog (5-FC)
Verkningssätt	Omvandlas intracellulärt till 5-fluorouracil → hämmar svampens RNA- och DNA-syntes
Spektrum	Candida, Cryptococcus neoformans — ej Aspergillus
Dosering	100 mg/kg/dygn fördelat på 4 doser, alltid i kombination
Nyckelbiverkan	Dosberoende Benmärgshämning och hepatotoxicitet

Vad är det?

• Ett smalspektrumantimykotikum som aldrig ges i monoterapi på grund av snabb resistensutveckling.
• Standardkombination: flucytosin + Amfotericin B vid Kryptokockmeningit.

Verkningsmekanism

• Tas upp i svampcellen via Cytosinpermeas — mekanismen som ger selektivitet, eftersom mänskliga celler saknar detta transportprotein.
• Deamineras av svampens Cytosindeaminas till 5-fluorouracil (5-FU).
• 5-FU → 5-FdUMP, som hämmar Tymidylatsyntas → tymidinbrist → hämmad DNA-syntes.
• 5-FU → 5-FUTP, som byggs in i svamp-RNA → felaktiga proteiner och hämmad proteinsyntes.
• Effekten är fungistatisk till fungicid beroende på art och koncentration.

Selektivitet

Steg	Svampcell	Mänsklig cell
Upptag	Cytosinpermeas finns	Saknas
Aktivering	Cytosindeaminas finns	Saknas
Konsekvens	Aktiv 5-FU bildas	Ingen aktivering

• Undantag: tarmfloran har cytosindeaminas och kan bilda 5-FU systemiskt — förklarar benmärgs- och tarmbiverkningarna.

Indikationer

• Kryptokockmeningit — induktionsbehandling tillsammans med Amfotericin B i 2 veckor; kombinationen ger snabbare sterilisering av likvor och lägre mortalitet.
• Svår Candidainfektion i CNS, endokardit eller endoftalmit.
• Komplicerad urinvägsinfektion med Candida (utsöndras oförändrad i urinen i hög koncentration).

Farmakokinetik

• Nästan fullständig absorption p.o. (> 80 %), litet distributionsvolym.
• Utmärkt CNS-penetration — likvorkoncentration 60–80 % av plasma, vilket är själva poängen vid meningit.
• Elimineras > 90 % oförändrad renalt → dosen måste reduceras vid Njursvikt.

Biverkningar och monitorering

• Benmärgshämning: Leukopeni, Trombocytopeni, Anemi — dosberoende, oftast reversibel.
• Hepatotoxicitet med transaminasstegring.
• Gastrointestinala besvär, diarré, enterokolit.
• Koncentrationsbestämning är obligatorisk: dalvärde 25–50 mg/L, toppvärde bör hållas under 100 mg/L. Toxicitet ses tydligt över 100 mg/L.
• Kontrollera blodstatus, kreatinin och leverprover minst 2 gånger per vecka.

Resistens

• Primär resistens hos ca 10 % av Candida-isolat.
• Mutationer i FCY2 (permeas), FCY1 (cytosindeaminas) eller FUR1 (uracilfosforibosyltransferas).
• Vid monoterapi uppstår sekundär resistens inom dagar → därför alltid kombination.

Klinisk pärla

Njurfunktionen och flucytosinkoncentrationen hänger ihop. Amfotericin B är nefrotoxiskt, vilket sänker clearance av flucytosin och driver upp nivåerna — just den kombination man använder vid kryptokockmeningit. Följ kreatinin dagligen och dosjustera aktivt.

Tenta-fokus

Kärnan är selektivitetsmekanismen: svampen har cytosinpermeas och cytosindeaminas, det har inte människan. Kom ihåg att flucytosin aldrig ges ensamt, och att det saknar effekt mot Aspergillus.

Kopplingar

• Amfotericin B — standardpartner vid kryptokockmeningit
• Kryptokockmeningit — huvudindikationen
• Cryptococcus neoformans — patogenen
• 5-fluorouracil — den aktiva metaboliten, även cytostatikum
• Tymidylatsyntas — enzymet som hämmas
• Benmärgshämning — dosbegränsande toxicitet