Wnt-signalering
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Evolutionärt konserverad signalväg för celldelning och cellöde |
| Nyckelmolekyl | β-katenin (kanonisk väg) |
| Receptor | Frizzled + koreceptorn LRP5/6 |
| Nyckelfynd | Konstitutiv aktivering vid kolorektal cancer (APC-mutation) |
| Klinik | FAP, kolorektal cancer, hepatocellulär cancer, osteoporos |
Vad är det?
- Wnt-proteiner är utsöndrade, lipidmodifierade glykoproteiner (19 hos människa) som styr embryonal mönsterbildning, stamcellsförnyelse och vävnadshomeostas.
- Delas i kanonisk (β-kateninberoende) och icke-kanonisk (planar cell polarity, Wnt/Ca²⁺) signalering.
Kanonisk väg – mekanism
- Utan Wnt: β-katenin fångas av ett förstöringskomplex bestående av APC, Axin, GSK-3β och CK1. GSK-3β fosforylerar β-katenin → ubikvitinering av β-TrCP → nedbrytning i proteasomen. Cytoplasmatiska nivåer hålls låga; målgener är avstängda av TCF/LEF + korepressorn Groucho.
- Med Wnt: Wnt binder Frizzled + LRP5/6 → Dishevelled rekryteras → förstöringskomplexet inaktiveras och sekvestreras till membranet.
- β-katenin ackumuleras, translokerar till kärnan och byter ut Groucho mot koaktivatorer på TCF/LEF-transkriptionsfaktorer.
- Målgener: MYC, cyklin D1, AXIN2, LGR5, MMP7 → proliferation och stamcellsidentitet.
Fysiologisk roll
- Underhåller tarmkryptornas stamceller (LGR5+ celler); Wnt-gradienten är hög i kryptbotten och avtar mot villus-toppen.
- Benmetabolism: Wnt-signalering via LRP5 ökar osteoblastaktivitet; hämmas av sklerostin och DKK1.
- Embryologi: axelbildning, neuralrörsutveckling, extremitetsknoppar.
- Sårläkning, hårfollikelcykel, leverzonering.
Sjukdomskopplingar
| Tillstånd | Molekylär defekt |
|---|---|
| Familjär adenomatös polypos (FAP) | Ärftlig APC-mutation → hundratals kolonpolyper, cancer före 40 års ålder |
| Sporadisk kolorektal cancer | APC-mutation i > 80 % — tidigaste steget i adenom-karcinomsekvensen |
| Hepatocellulär cancer | Aktiverande CTNNB1-mutation (β-katenin undgår fosforylering) |
| Desmoidtumör | APC/CTNNB1-mutation |
| Osteoporos-pseudoglioma-syndrom | Loss-of-function i LRP5 |
| High bone mass syndrome | Gain-of-function i LRP5 (sklerostinresistens) |
Farmakologi
- Romosozumab — antikropp mot sklerostin, avblockerar Wnt → kraftigt ökad benmassa vid osteoporos.
- Porcupine-hämmare (t.ex. LGK974) blockerar Wnt-sekretion, i tidig klinisk prövning mot Wnt-drivna tumörer.
- Tankyras-hämmare stabiliserar Axin och återställer förstöringskomplexet — prekliniskt.
- NSAID/COX-2-hämmare minskar polypbörda vid FAP, delvis via nedströms prostaglandineffekter på β-katenin.
Klinisk pärla
Immunhistokemi med nukleärt β-katenin är ett praktiskt surrogat för aktiverad Wnt-signalering och används diagnostiskt vid desmoidtumör och för att skilja vissa levertumörer åt.
Tenta-fokus
Utan Wnt bryts β-katenin ned av APC-Axin-GSK3β-komplexet. APC-mutation gör att β-katenin ackumuleras oberoende av ligand → konstitutiv MYC- och cyklin D1-uttryck. Detta är den initierande händelsen i adenom-karcinomsekvensen.
Kopplingar
- APC — tumörsuppressor och gatekeeper i kolon
- β-katenin — dubbelroll: transkriptionskofaktor och E-kadherin-ankare
- Kolorektal cancer — adenom-karcinomsekvensen
- Hedgehog-signalering — parallell morfogenväg
- Notch-signalering — samverkar i tarmkryptans cellödesbeslut
- Sklerostin — endogen Wnt-hämmare i ben