Plasmodium vivax

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Protozo · apikomplex · obligat intracellulär · vektorburen · bildar hypnozoiter → återfall

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Eukaryot Protozo, fylum Apicomplexa
Genom	Dubbelsträngat linjärt DNA, haploid, ~26–29 Mb på 14 kromosomer, GC-halt ~45 % (mindre AT-rikt än falciparum); apikoplast- och mitokondriegenom
Morfologi	Förstorad, blek erytrocyt med Schüffners prickar; amöboid trofozoit; schizont med 12–24 merozoiter; rund gametocyt
Vektor	Anopheles — men fler arter, inklusive kallare klimat-arter (A. sinensis, A. stephensi, tidigare A. atroparvus i Europa)
Definitiv värd	Myggan
Mellanvärd	Människan
Smittväg	Myggbett; transfusion, delade nålar, kongenitalt
Inkubationstid	12–17 dygn; men kan vara 6–12 månader eller längre vid stammar med långsam hypnozoitaktivering (nordliga stammar)
R₀	Högt; svårare att eliminera än falciparum trots lägre dödlighet, på grund av hypnozoiterna och tidiga gametocyter
Cykeltid	48 timmar — “tertianfeber” (feber var 3:e dag räknat inklusivt), oftast synkron
Reservoar	Människan
Geografi	Dominerar utanför Afrika — Sydostasien, Indiska subkontinenten, Latinamerika, Östra Medelhavsområdet, Oceanien. Sällsynt i Västafrika på grund av Duffy-negativitet
Målorgan	Endast retikulocyter (unga erytrocyter) + levern (hypnozoiter)
Mortalitet	Låg men inte försumbar — svår vivaxmalaria finns och är underskattad
Anmälningspliktig	Ja enligt smittskyddslagen

Vad är agenset?

• Plasmodium vivax är den mest utbredda malariaparasiten geografiskt och orsakar den största sjukdomsbördan utanför Afrika. Den kallades länge “benign tertian malaria” — en beteckning som numera är övergiven, eftersom svår och dödlig vivaxmalaria är väldokumenterad.
• Två egenskaper definierar den och skiljer den från Plasmodium falciparum:
  1. Hypnozoiter — vilande leverstadier som kan aktiveras veckor till år efter primärinfektionen och ge äkta återfall (relapse). Detta gör att en enda myggbett kan ge upprepade sjukdomsepisoder, och det gör parasiten mycket svår att eliminera.
  2. Strikt tropism för retikulocyter — den invaderar bara de yngsta ~2 % av erytrocyterna, vilket begränsar parasitemin till oftast <2 % och förklarar den lägre dödligheten.
• Invasionen kräver ACKR1) — en kemokinreceptor på erytrocyten. Duffy-negativa individer, som utgör över 95 % av befolkningen i Västafrika, är i stort sett resistenta mot P. vivax. Detta är ett av de tydligaste exemplen på malariadriven naturlig selektion hos människan, och det förklarar den geografiska fördelningen: falciparum i Afrika, vivax nästan överallt annars.
  • Viktig nyans: vivaxinfektioner hos Duffy-negativa har nu rapporterats från Madagaskar, Etiopien, Sudan, Mali och Angola — parasiten har uppenbarligen utvecklat alternativa invasionsvägar (troligen via PvRBP-familjen). Detta är ett aktuellt forskningsområde och innebär att “Duffy-negativ = immun” inte längre är absolut.

Epidemiologi

• Cirka 40 % av världens befolkning lever i områden med risk för P. vivax; uppskattningsvis 6–8 miljoner fall per år, huvudsakligen i Indien, Pakistan, Afghanistan, Etiopien, Indonesien och Brasilien. Indien ensamt står för nästan hälften.
• P. vivax står för cirka 70–75 % av all malaria utanför Afrika.
• Historiskt fanns P. vivax i Sverige (“frossa”), liksom i övriga Nordeuropa och till och med i Arktis — parasiten tål lägre temperaturer än falciparum (sporogoni kan fullbordas ned mot ~15 °C) och har stammar med lång latens som överlever vintern i den mänskliga värden och ger återfall på våren när myggorna kommer tillbaka. Detta är en elegant evolutionär anpassning och en klassisk kuriosafråga.
• Riskgrupp i Sverige: resenärer och migranter från Sydasien, Afghanistan, Eritrea/Etiopien och Latinamerika. Återfall kan debutera månader efter hemkomst — därför måste reseanamnesen sträcka sig minst ett år bakåt, inte bara tre månader som vid falciparum.
• Skyddande värdgenetik: Duffy-negativitet (dominerande), sydostasiatisk ovalocytos, Talassemi, G6PD-brist.

Smittvägar och smittsamhet

• Bett av infekterad hona av Anopheles, nattetid.
• Blodburen smitta (transfusion, delade nålar, transplantation) — här överförs endast blodstadier, inga hypnozoiter bildas, och därför behövs ingen radikalbehandling med Primakin i dessa fall. Detta är en klassisk tentafråga.
• Kongenital malaria förekommer.
• Gametocyterna uppträder tidigt — ofta innan patienten får feber och söker vård. Detta gör P. vivax smittsam redan före diagnos och är en central anledning till att den är svårare att eliminera än falciparum, vars gametocyter mognar långsamt.

Livscykel

Grundstrukturen är densamma som hos Plasmodium falciparum, med två avgörande skillnader: hypnozoitfasen och retikulocyttropismen.

1. Leverfas — och hypnozoiterna

• Sporozoiterna injiceras och når hepatocyter inom en timme.
• En del sporozoiter utvecklas direkt till schizonter (primär attack efter 12–17 dygn) medan andra går in i ett vilande stadium — hypnozoiten — en liten, enkärnig, metaboliskt nästan inaktiv form.
• Hypnozoiten kan aktiveras veckor till år senare och ge ett återfall (relapse). Aktiveringen tros kunna utlösas av febersjukdom, immunologiska händelser eller myggbett, men mekanismen är fortfarande dåligt förstådd.
• Återfallsmönstret är stambundet:
  • Tropiska stammar (Sydostasien, Oceanien, “Chesson-typ”) — täta återfall, redan efter 3–6 veckor.
  • Tempererade/nordliga stammar — lång latens, 8–12 månader eller mer, anpassning till vinterklimat.
• Terminologin är examensrelevant:
  • Recrudescens = återkomst från kvarvarande blodstadier (otillräcklig behandling eller resistens) — förekommer hos alla arter.
  • Relapse (återfall) = ny attack från hypnozoiter i levern — endast P. vivax och P. ovale.
  • Reinfektion = nytt myggbett.

2. Blodfas

• Merozoiten invaderar endast retikulocyter via Duffy-bindande protein (PvDBP) till DARC, samt via PvRBP (reticulocyte binding proteins) som ger retikulocytspecificiteten (bland annat PvRBP2b som binder transferrinreceptor 1, CD71 — en markör som bara finns på retikulocyter).
• Den infekterade erytrocyten förstoras, blir blek och deformerbar, och utvecklar Schüffners prickar (Schüffner’s dots) — små röda prickar i cytoplasman, ett resultat av caveola-vesikelkomplex i erytrocytmembranet. Patognomont för vivax och ovale.
• Cykeltiden är 48 timmar och synkron → de klassiska tertiana feberanfallen i tre faser: köldstadium med skakfrossa (15–60 min) → hettstadium 40–41 °C (2–6 h) → svettningsstadium (2–4 h), varefter patienten är utmattad men afebril till nästa anfall.
• Ingen betydande sekvestrering — därför ses alla stadier (ringar, amöboida trofozoiter, schizonter, gametocyter) samtidigt i perifert blodutstryk, till skillnad från vid falciparum. Detta är ett direkt användbart diagnostiskt kriterium.
  • Nyansering: viss sekvestrering i benmärg och mjälte har påvisats och tros bidra till anemin och till svår sjukdom.

3. Myggfas

• Som hos falciparum, men sporogonin fullbordas vid lägre temperatur, vilket förklarar den historiska utbredningen till tempererade zoner.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Tropismen är dubbel: hepatocyt (inklusive vilande hypnozoiter) och retikulocyt.
• Retikulocyttropismen är den centrala begränsande faktorn — eftersom bara ~1–2 % av erytrocyterna är retikulocyter blir parasitemin sällan över 2 %, ofta under 0,5 %. Detta betyder att ett negativt eller mycket sparsamt utstryk inte utesluter allvarlig vivaxmalaria.
• Trots låg parasitemi kan sjukdomen bli svår. Förklaringarna som diskuteras:
  • Kraftigare inflammatoriskt svar per parasit — P. vivax utlöser mer TNF-α och IL-6 per infekterad cell än falciparum, vilket ger högre feber vid lägre parasitbörda.
  • Uttalad destruktion av oinfekterade erytrocyter — för varje infekterad cell som förstörs elimineras uppskattningsvis 30–35 oinfekterade, långt fler än vid falciparum. Detta förklarar den svåra kroniska anemin vid upprepade återfall.
  • Benmärgsdyserytropoes — parasiten finns i benmärgen och hämmar erytropoesen just när den behövs som mest.
  • Viss cytoadherens till ICAM-1 och till mjält- och lungendotel (via PvSTP1 och VIR-proteiner), samt rosettbildning.
  • Ökad deformerbarhet, inte minskad — den infekterade cellen blir mjukare, vilket är motsatsen till falciparum.
• Mjältruptur — P. vivax är den art som oftast associeras med akut splenomegali och spontan mjältruptur, en livshotande komplikation.
• Lungpåverkan — vivax orsakar oproportionerligt ofta ARDS, ibland efter behandlingsstart, sannolikt genom inflammatorisk endotelaktivering snarare än obstruktion.
• Kronisk sjukdomsbörda: upprepade återfall ger kumulativ anemi, undernäring, försämrad kognitiv utveckling hos barn och stor socioekonomisk kostnad. Sjukdomsbördan av P. vivax underskattas systematiskt eftersom mortaliteten är låg.

Virulensfaktorer

• Hypnozoitbildning — den mest särskiljande “virulensfaktorn”; ger persistens, återfall och gör eliminering nästan omöjlig utan radikalbehandling.
• PvDBP (Duffy-binding protein) — nyckelinvasionsligand; genamplifiering av PvDBP har föreslagits ligga bakom invasion av Duffy-negativa erytrocyter.
• PvRBP-familjen (reticulocyte binding proteins), särskilt PvRBP2b som binder CD71/transferrinreceptor 1 — ger retikulocytspecificiteten.
• vir-genfamiljen (VIR-proteiner) — mer än 300 gener; antigenvariation, adhesion till mjältens fibroblaster och immunmodulering. Vivax motsvarighet till var-generna, men mindre väl karakteriserad.
• Tidig gametocytogenes — smittsamhet redan innan patienten insjuknar.
• Schüffners prickar / caveola-vesikelkomplex — förändrar erytrocytmembranets transportegenskaper.
• Kraftig inflammatorisk induktion per parasit.
• Ökad erytrocytdeformerbarhet — underlättar passage genom mjälten.
• Klorokinresistens — väl etablerad i Indonesien (Papua), Papua Nya Guinea, Östtimor och sprider sig; medieras av pvmdr1 och pvcrt-o.

Symtom och klinisk bild

• Klassisk tertianmalaria: paroxysmer var 48:e timme i tre faser (frossa → hetta → svettning), huvudvärk, myalgi, illamående, kräkningar, buksmärta. Anfallen är ofta mer regelbundna och mer dramatiska än vid falciparum, och patienten är påfallande opåverkad mellan anfallen.
• Splenomegali — tydligare och tidigare än vid falciparum; risk för spontan mjältruptur, som yttrar sig som akut buksmärta, vänstersidig skuldersmärta (Kehrs tecken) och chock.
• Anemi — ofta uttalad vid upprepade återfall; hos barn i endemiska områden en viktig orsak till kronisk anemi och tillväxthämning.
• Trombocytopeni — mycket vanlig, ofta uttalad, men blödning är sällsynt.
• Svår vivaxmalaria (numera väl erkänd, uppfyller samma WHO-kriterier som falciparum):
  • ARDS och lungödem — oproportionerligt vanligt.
  • Svår anemi.
  • Mjältruptur.
  • Cerebral påverkan (ovanligare än vid falciparum men beskriven).
  • Akut njurskada, ikterus, chock.
• Malaria under graviditet: P. vivax ger låg födelsevikt och maternell anemi, dock utan den CSA-medierade placentasekvestrering som präglar falciparum.
• Återfall: ett nytt febrigt insjuknande veckor till år efter primärinfektionen, hos en person som inte varit i endemiskt område under tiden. Detta är den kliniska signaturen för P. vivax och P. ovale.

Tenta-fokus

Behandling av P. vivax består av TVÅ delar och båda måste ges:

1. Blodschizonticid — Klorokin (där känslighet finns) eller ACT (obligat i klorokinresistenta områden som Indonesien och Papua Nya Guinea) — botar den akuta attacken men rör inte hypnozoiterna.
2. Radikalbehandling (anti-hypnozoit) — Primakin i 14 dygn eller Tafenokin som engångsdos — botar de vilande leverstadierna och förhindrar återfall.

G6PD-status MÅSTE bestämmas kvantitativt före primakin och tafenokin — båda är starka oxidanter och kan utlösa livshotande akut hemolys hos G6PD-brist. Tafenokin kräver >70 % G6PD-aktivitet (strängare krav än primakin, eftersom en engångsdos inte kan avbrytas). Primakin och tafenokin är dessutom kontraindicerade under graviditet och amning (fostrets/barnets G6PD-status är okänd) — gravida ges i stället klorokinprofylax veckovis fram till förlossning och amningsslut, och radikalbehandling därefter.

Att behandla vivaxmalaria med enbart klorokin är ett ofullständigt behandlingsbeslut och en klassisk tentafälla.

Klinisk pärla

Reseanamnesen vid misstänkt malaria måste sträcka sig minst ett år tillbaka, inte tre månader. En patient som fick feber i Sverige åtta månader efter en resa till Afghanistan eller Eritrea kan mycket väl ha ett vivax-återfall från hypnozoiter — och den anamnesen missas rutinmässigt om man bara frågar om “resa den senaste tiden”. Kom också ihåg att Schüffners prickar i en förstorad, blek erytrocyt med alla utvecklingsstadier samtidigt i utstryket är den mikroskopiska signaturen som skiljer vivax/ovale från falciparum.

Diagnostik

• Mikroskopi med Giemsa-färgning — tjock droppe för detektion, tunn för artbestämning:
  • Förstorad, blek erytrocyt (upp till 1,5–2 gånger normal storlek).
  • Schüffners prickar — fina röda prickar över hela cytoplasman.
  • Amöboid, oregelbunden trofozoit (“amöboid” är just det ord som används).
  • Schizont med 12–24 merozoiter.
  • Rund till oval gametocyt som nästan fyller hela erytrocyten.
  • Alla stadier samtidigt närvarande — ingen sekvestrering.
  • Låg parasitemi (<2 %), vilket kräver noggrann genomgång av tjock droppe.
• Snabbtest (RDT) som detekterar pLDH eller aldolas — HRP2-baserade tester detekterar inte P. vivax. RDT har lägre känslighet vid vivax eftersom parasitemin är låg; ett negativt snabbtest utesluter absolut inte vivaxmalaria.
• PCR — högst känslighet; oumbärlig för att skilja P. vivax från P. ovale (mikroskopiskt mycket lika) och för att upptäcka blandinfektioner med falciparum, som är vanliga i Sydostasien.
• G6PD-test — kvantitativt, ska tas rutinmässigt vid varje vivax- eller ovalediagnos innan radikalbehandling.
• Laboratoriefynd: trombocytopeni, anemi, förhöjt LD och bilirubin, låg haptoglobin, ofta normalt eller lågt LPK.
• Differentialdiagnoser: som vid Plasmodium falciparum; i tillägg ska man i återfallssituationen tänka på återfallsfeber, brucellos, visceral leishmaniasis och lymfom.

Behandling och profylax

Akut behandling (blodstadier)

• Klorokin 25 mg bas/kg fördelat på 3 dygn — fortfarande effektivt i större delen av världen.
• ACT (t.ex. Artemeter-lumefantrin eller Dihydroartemisinin-piperakin) — obligat i klorokinresistenta områden (Indonesien/Papua, Papua Nya Guinea, Östtimor) och rekommenderas alltmer generellt, eftersom det förenklar handläggningen när arten är osäker. Dihydroartemisinin-piperakin har lång halveringstid och ger visst efterskydd mot tidiga återfall.
• Svår vivaxmalaria: Artesunat intravenöst, exakt som vid falciparum.

Radikalbehandling (hypnozoiter)

• Primakin 0,25–0,5 mg/kg dagligen i 14 dygn; högre dos (0,5 mg/kg) krävs vid tropiska stammar (Chesson-typ, Oceanien/Sydostasien). Huvudproblemet är följsamhet — 14 dagars behandling efter att patienten redan är frisk.
• Tafenokin — 8-aminokinolin med mycket lång halveringstid (~15 dygn), ges som engångsdos 300 mg tillsammans med klorokin. Löser följsamhetsproblemet men kräver G6PD-aktivitet >70 %.
• Vid dokumenterad G6PD-brist: primakin 0,75 mg/kg en gång per vecka i 8 veckor under övervakning av Hb, eller avstå från radikalbehandling och behandla varje återfall.
• Vid transfusionsöverförd malaria eller nålsticksskada: ingen radikalbehandling behövs — inga hypnozoiter har bildats.

Profylax

• Samma ABCD-principer som vid Plasmodium falciparum: medvetenhet, myggskydd, kemoprofylax och snabb diagnostik.
• Viktig begränsning: Atovakvon-proguanil, Doxycyklin och Meflokin är suppressiva mot blodstadier men förhindrar INTE hypnozoitbildning. En resenär kan därför få ett vivaxåterfall efter avslutad och korrekt tagen profylax — vilket ofta feltolkas som profylaxsvikt. Primakin är den enda substansen som ger kausalprofylax (dödar leverstadierna) och kan användas som primärprofylax i vivax-dominerade områden hos G6PD-normala personer.
• Terminal profylax (presumptive anti-relapse therapy, PART) — primakin efter hemkomst kan övervägas för långtidsresenärer med hög vivaxexponering.
• Vaccin: inget godkänt vaccin mot P. vivax; PvDBP- och PvCSP-baserade kandidater är i tidig klinisk prövning. RTS,S-AS01 och R21-Matrix-M skyddar endast mot P. falciparum.

Kopplingar

Relaterat: Malaria, Plasmodium, Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Protozo, Apicomplexa, Anopheles, Hypnozoit, Sporozoit, Merozoit, Retikulocyt, Duffy-antigen, Schüffners prickar, Erytrocyt, Splenomegali, Trombocytopeni, Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist, Klorokin, Primakin, Tafenokin, ACT, Artesunat, Artemeter-lumefantrin, Atovakvon-proguanil, Doxycyklin, Meflokin, Giemsa-färgning, Modul 2 - Tropiska sjukdomar