Plasmodium malariae

Kurs: Basvetenskap 6 Typ: Protozo · apikomplex · obligat intracellulär · vektorburen · orsakar Kvartanmalaria

Snabbfakta

Fält	Värde
Agenstyp	Eukaryot encellig parasit, Protozo, stam Apicomplexa, klass Aconoidasida, släkte Plasmodium
Genom	Linjärt dubbelsträngat DNA, ~33 Mb, 14 kromosomer, plus mitokondriellt genom (6 kb) och Apikoplasten (~35 kb)
Cellstruktur	Apikal komplex med rhoptrier, mikronemer och tätgranula; ingen konoid i blodstadierna
Vektor	Honmygga av släktet Anopheles
Definitiv värd	Myggan (där sexuell förökning sker)
Mellanvärd	Människan (asexuell förökning); närbesläktad P. brasilianum hos sydamerikanska apor
Erytrocyttropism	Gamla erytrocyter (senescenta) – därför mycket låg parasitemi
Cykeltid blodstadium	72 timmar – unik bland humana malariaarter
Feberperiodicitet	Kvartan (feber var fjärde dag räknat inklusivt: dag 1, dag 4)
Hypnozoiter	Nej – men extremt lång persistens i blodet
Inkubationstid	18–40 dygn, ofta längre än övriga arter
R₀	Låg jämfört med falciparum; typiskt <5 i endemiska områden, men mycket lång infektionsduration kompenserar
Geografi	Global men fläckvis: Afrika söder om Sahara, Sydostasien, Indien, Amazonas, Stillahavsöarna
Målorgan	Erytrocyter, levern (pre-erytrocytärt), njurarna (immunkomplex)
Mortalitet	Mycket låg som akut sjukdom; morbiditeten ligger i kronicitet och nefropati
Anmälningspliktig	Ja, Malaria är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen

Vad är agenset?

• Plasmodium malariae är en av de fem (sex om man räknar P. ovale som två arter) Plasmodium-arter som naturligt infekterar människa.
• Den är en obligat intracellulär apikomplex protozo med samma grundläggande livscykel som övriga malariaparasiter: en pre-erytrocytär fas i hepatocyterna, en asexuell blodfas i erytrocyterna och en sexuell fas i myggan.
• Den skiljer sig från de andra arterna på tre avgörande punkter, och alla tre hänger ihop:
  • 72-timmarscykeln i stället för 48 timmar – därav namnet kvartanmalaria.
  • Tropismen för gamla, senescenta erytrocyter, som utgör en liten minoritet av den cirkulerande erytrocytpoolen. Detta begränsar parasitemin till typiskt <1 %, ofta <0,1 %.
  • Avsaknad av hypnozoiter men i stället en unik förmåga att persistera i blodet i decennier.
• Den långsamma cykeln och den låga parasitemin gör att P. malariae sällan är akut livshotande – men den gör den samtidigt till en tyst, mycket långlivad infektion som är svår att utrota på befolkningsnivå.
• P. malariae är genetiskt nära besläktad med P. brasilianum, som infekterar sydamerikanska brednäsapor. Sekvensdata talar för att dessa i praktiken är samma art och att zoonotisk överföring förekommer i båda riktningarna i Amazonas.

Epidemiologi

• Global utbredning men överallt i minoritet. P. malariae rapporteras från praktiskt taget alla malariaendemiska områden men utgör sällan mer än 5–10 % av mikroskopiskt diagnostiserade fall.
• Systematisk underdiagnostik. Med PCR hittar man P. malariae i 2–5 gånger fler prover än med mikroskopi. Orsakerna är den låga parasitemin, morfologisk förväxling med P. falciparum-ringar och P. knowlesi, samt att den ofta ingår i blandinfektioner där falciparum dominerar utstryket.
• Vanligast i: Västafrika (upp till 20–30 % av infektionerna i vissa områden med PCR), Centralafrika, Indien, Sydostasien, Indonesien, Papua Nya Guinea, Amazonas och Stillahavsöarna.
• Åldersfördelning: till skillnad från falciparum, där bördan koncentreras till barn under fem år, ses P. malariae i alla åldrar och kan bäras asymtomatiskt genom hela livet.
• Historisk betydelse i Europa. P. malariae fanns i Sverige (som en del av “frossan”) och i Medelhavsområdet fram till 1900-talets första hälft. Den försvann i takt med dränering av våtmarker, förbättrat boende och kinintillgång.
• Transfusionsmalaria. Eftersom parasiten kan cirkulera i låg nivå i decennier hos en helt asymtomatisk person är P. malariae den vanligaste orsaken till transfusionsöverförd malaria i icke-endemiska länder. Detta styr blodgivarreglerna: karens efter vistelse i malariaområde, längre karens efter genomgången malaria.
• Organtransplantation och nålstick är beskrivna men mycket ovanliga smittvägar.
• Kongenital malaria förekommer men är ovanligare än vid falciparum.

Smittvägar och smittsamhet

• Vektorburen smitta via Anopheles-mygga är helt dominerande. Myggan sticker huvudsakligen nattetid (skymning till gryning), vilket är grunden för impregnerade sängnät.
• Blodburen smitta: transfusion, organtransplantation, delade injektionsnålar, nålstickskada. P. malariae är överrepresenterad här av epidemiologiska skäl (lång bärartid), inte av biologiska.
• Vertikal smitta: transplacentärt eller vid förlossning.
• Människa-till-människa-smitta genom kontakt förekommer inte. Patienten är inte smittsam på avdelningen.
• Gametocyter – de sexuella stadierna som myggan tar upp – bildas relativt tidigt i infektionen och kan finnas kvar länge, vilket bidrar till effektiv överföring trots låg total parasitemi.

Livscykel och vektor

1. Inokulation. Myggan injicerar sporozoiter i huden vid blodmål. De tar sig via lymfa och blod till levern inom minuter till någon timme.

2. Pre-erytrocytär (exoerytrocytär) fas. Sporozoiterna invaderar hepatocyter och genomgår schizogoni. Denna fas tar omkring 15 dygn, längre än hos falciparum (5–7 dygn), vilket förklarar den längre inkubationstiden. Inga hypnozoiter bildas – leverfasen är engångsfö­reteelse.

3. Erytrocytär fas. Merozoiter frisätts och invaderar gamla erytrocyter. Den asexuella cykeln tar 72 timmar och avslutas med att erytrocyten brister och frisätter 6–12 nya merozoiter samt Hemozoin och andra pyrogener. Den synkroniserade rupturen ger den karakteristiska kvartanfebern.

4. Gametocytogenes. En andel av merozoiterna utvecklas i stället till makrogametocyter och mikrogametocyter, som är avsedda för myggan.

5. Sexuell fas i myggan. Vid blodmål tas gametocyterna upp. I myggans tarm sker exflagellering av mikrogameten, befruktning, bildning av ookinet (det enda diploida stadiet, där meios och rekombination sker), penetration av tarmväggen och bildning av oocysta. Sporogonin tar cirka 15–21 dygn vid 25 °C – längre än hos övriga arter, vilket är en av förklaringarna till den lägre överföringseffektiviteten. Sporozoiterna vandrar till spottkörtlarna.

6. Persistens. Vid sidan av den vanliga cykeln kan P. malariae upprätthålla en submikroskopisk, kroniskt låggradig blodparasitemi i decennier. Mekanismen är inte fullständigt klarlagd men antas involvera antigen variation och en jämvikt mellan mycket långsam replikation och värdens immunsvar.

Var och hur infekterar den? Tropism och patogenes

• Levern: invasion av hepatocyter medieras av CSP som binder heparansulfatproteoglykaner.
• Erytrocyterna: invasion via apikala organeller, tight junction och aktin–myosinmotorn, som hos övriga arter. Receptorerna är sämre karakteriserade än hos falciparum och vivax.
• Selektiviteten för senescenta erytrocyter är den centrala patogenetiska begränsningen. Gamla erytrocyter utgör bara några procent av poolen, vilket gör att parasitemin nästan aldrig når nivåer som ger organsvikt.
• Ingen betydande cytoadherens och sekvestrering. Till skillnad från falciparum saknar P. malariae ett PfEMP1-motsvarande system som klistrar fast infekterade erytrocyter i mikrocirkulationen. Därför ses inte cerebral malaria och alla parasitstadier syns samtidigt i det perifera utstryket.
• Kvartan malarianefropati – den kliniskt viktigaste komplikationen. Kronisk antigenemi leder till bildning av cirkulerande immunkomplex som deponeras i glomeruli. Histologiskt ses en membranoproliferativ eller fokal segmentell glomerulopati med granulära IgG-, IgM- och C3-inlagringar och en karakteristisk förtjockning av basalmembranet med “lacunae” vid elektronmikroskopi.
• Kronisk hemolys och splenomegali vid långvarig obehandlad infektion. P. malariae är en av de arter som är kopplade till Hyperreaktiv malariell splenomegali (tidigare “tropiskt splenomegalisyndrom”).

Virulensfaktorer

• 72-timmarscykeln – långsam replikation innebär låg virulens men hög persistens. Detta är evolutionärt en “smygstrategi” i stället för falciparum:s “explosionsstrategi”.
• Tropism för senescenta erytrocyter – självbegränsande parasitemi, vilket paradoxalt är en överlevnadsstrategi: värden dör inte och kan smitta myggor under decennier.
• Antigen variation via subtelomera genfamiljer (motsvarigheter till pir-generna) som möjliggör undflykt från antikroppssvar under mycket lång tid.
• Långvarig gametocytemi som maximerar överföringsfönstret.
• Immunkomplexbildning – inte en klassisk virulensfaktor utan en immunpatologisk konsekvens av kroniciteten, men det är den som orsakar nefropatin.
• Låg immunogenicitet i sig – infektionen ger sällan tillräckligt kraftig inflammation för att värden ska söka vård, vilket gynnar spridning.

Symtom och klinisk bild

• Inkubationstid 18–40 dygn, ibland betydligt längre. Prodrom med sjukdomskänsla, huvudvärk och muskelvärk.
• Klassisk kvartanfeber: feberattacker var 72:a timme, det vill säga med feber på dag 1 och dag 4 (därav namnet – romarna räknade inklusivt). Attacken har tre faser: frossbrytning (kalla stadiet), hettstadiet, svettningsstadiet. Mellan attackerna är patienten ofta relativt opåverkad.
• Splenomegali och lätt hepatomegali.
• Mild till måttlig anemi, betydligt lindrigare än vid falciparum.
• Kronisk asymtomatisk bärarskap är mycket vanligt och kan vara i decennier.
• Nefrotiskt syndrom hos barn (kvartan malarianefropati): debuterar smygande med generella ödem, uttalad proteinuri, hypoalbuminemi och hyperlipidemi, typiskt hos barn 4–8 år i endemiska områden. Förloppet är progressivt mot Kronisk njursvikt under 3–5 år.
• Svår malaria är mycket ovanlig, men enstaka fall med Akut njurskada, ARDS och svår anemi finns beskrivna, oftast hos barn eller vid blandinfektion.
• Mjältruptur är beskriven men ovanlig.

Tenta-fokus

P. malariae har inga hypnozoiter och kräver därför ingen radikalbehandling med primakin. Ändå kan sjukdomen recidivera decennier efter exponering – rapporter finns om återkomst 40–50 år senare. Detta är recrudescens (uppblossning av en kvarvarande blodparasitemi som aldrig försvann), inte relapse (som förutsätter hypnozoiter i levern). Att blanda ihop dessa två begrepp är den vanligaste fällan på tentan.

Den praktiska konsekvensen: en person som en gång haft P. malariae kan vara blodgivningsolämplig livet ut, och P. malariae är den vanligaste orsaken till transfusionsöverförd malaria.

Klinisk pärla

Ett barn i ett endemiskt område med nefrotiskt syndrom ska utredas för P. malariae. Den kvartana malarianefropatin svarar dåligt både på antimalariabehandling och på kortikosteroider och cytostatika – när immunkomplexskadan väl etablerats är den till stor del irreversibel. Antimalariabehandling ges ändå, men förväntningarna på njurfunktionen ska vara låga. Det är ett av få tillstånd där man behandlar för att stoppa fortsatt skada snarare än för att återställa funktion.

Diagnostik

• Mikroskopi av tjock och tunn droppe (Giemsa) är fortfarande referensmetoden. Morfologiska kännetecken:
  • Erytrocyten är normalstor eller något mindre och inte förstorad – till skillnad från vivax och ovale.
  • Inga Schüffners prickar (ibland ses svaga Ziemanns prickar vid kraftig färgning).
  • Bandformad (“bältformad”) trofozoit som sträcker sig tvärs över erytrocyten – det mest karakteristiska fyndet.
  • Kompakt, tät trofozoit med grovt, mörkbrunt till svart pigment.
  • Rosettschizont (“daisy head”, “marguerite form”) med 6–12 merozoiter ordnade runt en central pigmentklump.
  • Runda gametocyter som nästan fyller erytrocyten.
• Mycket låg parasitemi gör att flera utstryk kan behövas. Ett negativt utstryk utesluter inte diagnosen.
• Snabbtest (RDT): HRP2-baserade tester detekterar inte P. malariae. Pan-pLDH- och aldolasbaserade tester gör det i princip, men känsligheten vid den låga parasitemi som är typisk för P. malariae är ofta <50 %. Ett negativt snabbtest utesluter alltså inte P. malariae.
• PCR är den känsligaste metoden och den enda som säkert skiljer P. malariae från *P. knowlesi*, som morfologiskt liknar den mycket. Vid misstanke om Sydostasien-förvärvad “P. malariae” ska PCR alltid göras.
• Serologi har ingen plats i akutdiagnostiken men används vid utredning av transfusionsmalaria och vid screening av blodgivare i vissa länder.
• Vid nefropati: urinsticka, dygnsproteinuri eller albumin/kreatinin-kvot, S-albumin, njurbiopsi vid oklarhet.

Behandling och profylax

• Blodschizonticid behandling. P. malariae är genomgående klorokinkänslig – enstaka rapporter om nedsatt känslighet från Indonesien finns men har inte fått praktisk betydelse. Klorokin i standarddos (25 mg bas/kg fördelat på 3 dygn) är förstahandsval där det används.
• I praktiken behandlas de flesta importfall i Sverige med artemisininbaserad kombinationsbehandling (till exempel Artemeter-lumefantrin), eftersom man ofta inte vet artdiagnosen säkert vid behandlingsstart och eftersom ACT täcker alla arter.
• Primakin behövs inte – det finns inga hypnozoiter att eliminera. Detta är en viktig skillnad mot P. vivax och P. ovale.
• Vid recidiv ges samma behandling igen. Upprepade recrudescenser talar för otillräcklig dos eller för samtidig immunsuppression snarare än för resistens.
• Vid nefropati ges antimalariabehandling plus symtomatisk behandling av det nefrotiska syndromet (ACE-hämmare för proteinurireduktion, blodtryckskontroll, diuretika, saltrestriktion). Kortikosteroider och cytostatika har inte visats hjälpa.
• Profylax: samma som mot övriga arter – impregnerade myggnät, myggmedel med DEET, täckande kläder efter mörkrets inbrott, inomhusbesprutning. Kemoprofylax med Atovakvon-proguanil, Doxycyklin eller Meflokin är effektiv mot P. malariae eftersom arten saknar hypnozoiter – till skillnad från vid vivax och ovale skyddar profylaxen alltså fullständigt om den tas korrekt.
• Inget vaccin finns mot P. malariae; RTS,S och R21 är riktade mot P. falciparum.
• Blodgivning: personer som haft malaria har karens enligt Socialstyrelsens föreskrifter. Att man haft P. malariae motiverar särskild försiktighet.

Kopplingar

Relaterat: Malaria, Plasmodium, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium knowlesi, Anopheles, Apikoplasten, Hemozoin, Nefrotiskt syndrom, Glomerulonefrit, Immunkomplex, Klorokin, ACT, Snabbtest, PCR, Erytrocyt, Hyperreaktiv malariell splenomegali, Transfusionsmalaria, Modul 2 - Tropiska sjukdomar