Apikoplasten

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

• En icke-fotosyntetisk plastid som finns hos de flesta Apicomplexa — bland annat Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii och Babesia (dock ej hos Cryptosporidium, som förlorat den).
• Rest av en rödalg som en gång tagits upp genom sekundär endosymbios; därav de fyra omgivande membranen och det egna cirkulära ~35 kb-genomet.
• Organellen är essentiell för parasitens överlevnad men saknar motsvarighet hos människan — vilket gör den till ett av parasitologins mest attraktiva läkemedelsmål.

Struktur och genetik

• Omgiven av fyra membran — ett minnesmärke från den upptagna algcellen och dess egen plastid.
• Eget genom på ca 35 kb som kodar rRNA, tRNA och några få proteiner; de allra flesta apikoplastproteiner kodas i kärnan och importeras via en bipartit N-terminal signal- och transitpeptid.
• Prokaryot maskineri: bakteriell typ av Ribosom (70S), DNA-gyras och prokaryot RNA-polymeras — förklaringen till att antibakteriella medel biter.

Funktion

• Isoprenoidsyntes via MEP/DOXP-vägen — den enda absolut livsnödvändiga funktionen i blodstadiet; människan använder i stället mevalonatvägen.
• Fettsyrasyntes typ II (FAS-II) — viktig i lever- och mygg-stadierna hos Plasmodium.
• Hemsyntes (delvis) och järn-svavelkluster-syntes.
• Organellen delar sig i takt med parasiten och fördelas till dottermerozoiterna vid schizogoni.

Farmakologisk relevans

• Doxycyklin, Klindamycin och Azitromycin hämmar apikoplastens prokaryota ribosom.
• Effekten uppträder som “delayed death” — parasiten i första cykeln överlever, men avkomman får en defekt apikoplast och dör i andra cykeln. Därför fungerar dessa medel inte som monoterapi vid akut Malaria utan används i kombination eller som Malariaprofylax.
• Fosmidomycin hämmar DXR-enzymet i MEP-vägen — direkt, snabb effekt.
• Isoprenoidbrist kan räddas experimentellt med tillsatt IPP, vilket bevisade att detta är apikoplastens enda essentiella uppgift i blodstadiet.

Klinisk pärla

Att Doxycyklin används som profylax men aldrig som ensam akutbehandling vid Malaria är en direkt konsekvens av delayed death-fenomenet — läkemedlet är för långsamt för att rädda en patient med Malaria tropica, men perfekt för att strypa parasitpopulationen innan den hinner bli symtomgivande.

Tenta-fokus

Apikoplasten är ett skolexempel på selektiv toxicitet genom evolutionär historia: en bakterie-lik organell i en eukaryot parasit i en människa. Kunna: fyra membran, sekundär endosymbios från rödalg, MEP-vägen för isoprenoider, och att antibiotika mot ribosomen ger delayed death.

Kopplingar

• Apicomplexa — fylum där organellen definierar gruppen tillsammans med apikalkomplexet
• Plasmodium falciparum — malariaparasiten, viktigaste kliniska tillämpningen
• Toxoplasma gondii — apikoplast förklarar effekten av Klindamycin vid Toxoplasmaencefalit
• Doxycyklin — hämmar apikoplastens ribosom, används som malariaprofylax
• Endosymbiontteorin — samma princip som för Mitokondrien
• Selektiv toxicitet — grundprincipen för all antimikrobiell terapi