CuraKI

Provirus

Provirus

Kurs: Basvetenskap 6

Vad är det?

  • Det virala genomet i DNA-form integrerat i värdcellens kromosom, karakteristiskt för Retrovirus som HIV och HTLV-1.
  • Provirus är virusets latenta, ärftliga form: den replikeras tillsammans med värdcellens DNA vid varje celldelning.
  • Motsvarande fenomen hos bakteriofager kallas Profag.

Bildning

  1. Retroviruset binder receptor (CD4 + CCR5/CXCR4 för HIV) och fuserar med cellmembranet.
  2. Omvänt transkriptas kopierar det enkelsträngade RNA-genomet till dubbelsträngat cDNA — ett steg utan korrekturläsning, vilket ger hög Mutationsfrekvens.
  3. Preintegrationskomplexet transporteras till kärnan.
  4. Integras klyver kromosomalt DNA och kopplar in det virala DNA:t — integrationen är i praktiken irreversibel.
  • Integrationen sker inte helt slumpmässigt utan gynnar transkriptionellt aktiva gener.
  • Flankeras av LTR-sekvenser (long terminal repeats) som fungerar som promotor, enhancer och polyadenyleringssignal.

Konsekvenser

  • Livslång infektion: provirus kan inte avlägsnas av immunförsvaret eller av ART, som bara blockerar nya infektionscykler.
  • Latent HIV-reservoar: vilande minnes-CD4+-T-celler med tyst provirus har halveringstid på ~44 månader → skulle kräva över 60 års behandling för eradikering. Detta är huvudorsaken till att HIV inte kan botas och att virus återkommer inom veckor om ART avbryts.
  • Insertionsmutagenes: integration nära en Protoonkogen kan aktivera den — mekanismen bakom HTLV-1-associerad Adult T-cellsleukemi och bakom leukemifall efter tidiga Genterapi-försök med retrovirala vektorer.
  • Endogena retrovirus (HERV) utgör cirka 8 % av det mänskliga genomet — proviruser från infektioner i könsceller under evolutionen; syncytin, ett HERV-derivat, har rekryterats för Placenta-bildning.

Reaktivering

  • Cellaktivering via NF-kB och NFAT driver transkription från LTR-promotorn.
  • Virusproteinet Tat ger positiv återkoppling och kraftig transkriptionsförstärkning.
  • “Shock and kill”-strategier med latensomvändande medel (HDAC-hämmare) syftar till att väcka reservoaren så att den kan elimineras; “block and lock” syftar tvärtom till permanent tystnad.

Klinisk och diagnostisk relevans

  • HIV-DNA-PCR påvisar provirus i celler och används för diagnostik hos spädbarn till HIV-positiva mödrar, där serologi störs av maternella IgG.
  • Integrashämmare (Dolutegravir, Raltegravir, Bictegravir) blockerar integrationssteget och är i dag ryggraden i modern ART.
  • Provirusbelastning används som prognosmarkör vid HTLV-1.

Klinisk pärla

Att HIV inte kan botas beror inte på att läkemedlen är dåliga utan på att provirus i vilande minnesceller är osynligt för både immunförsvar och ART — därför är behandlingen livslång.

Tenta-fokus

Kunna stegen omvänt transkriptas → integras → provirus, och kunna koppla dem till läkemedelsklasserna NRTI/NNRTI respektive Integrashämmare. Kunna varför HIV-DNA-PCR används hos nyfödda.

Kopplingar

Graph View

Backlinks