Genterapi
Kurs: Basvetenskap 6
| Typ | Behandlingsprincip — införande av genetiskt material i patientens celler |
| Huvudstrategier | Genersättning, gentystning, Genredigering |
| Vektorer | Adenoassocierat virus, Lentivirus, LNP |
| Godkända exempel | Onasemnogen abeparvovek (SMA), Betibeglogen (Beta-talassemi), Exagamglogen (Sicklecellanemi) |
| Risker | Insertionsmutagenes, immunreaktion mot vektor, hepatotoxicitet |
Vad är det?
- Genterapi innebär att man tillför, ersätter, tystar eller redigerar arvsmassa i en patients celler för att behandla eller bota sjukdom.
- Utvecklades ursprungligen för monogena sjukdomar men används i dag även vid Cancer (t.ex. CAR-T) och infektionssjukdom.
- Skiljs i ex vivo (celler tas ut, modifieras i labb, återförs) och in vivo (vektor ges direkt till patienten).
Strategier
- Genersättning (gene addition) — en fungerande kopia av genen tillförs medan den defekta ligger kvar. Fungerar vid recessiva loss-of-function-sjukdomar, t.ex. Hemofili B där en fungerande faktor IX-gen levereras till hepatocyter.
- Gentystning — siRNA, antisense-oligonukleotider (ASO) eller mikroRNA blockerar patologiskt mRNA. Exempel: patisiran vid Transtyretinamyloidos, nusinersen som ändrar splitsning av SMN2 vid Spinal muskelatrofi.
- Genredigering — CRISPR-Cas9, zinkfingernukleaser eller TALEN klipper DNA på exakt position; reparation via NHEJ (knockout) eller HDR (korrektion).
- Cellterapi med genmodifiering — CAR-T-celler där patientens T-celler förses med en chimär antigenreceptor mot t.ex. CD19.
Vektorer
| Vektor | Kapacitet | Integrerar? | Typisk användning |
|---|---|---|---|
| AAV | ~4,7 kb | Nej (episomalt) | Lever, näthinna, CNS, muskel |
| Lentivirus | ~8 kb | Ja | Ex vivo stamcellsterapi |
| Adenovirus | ~8 kb | Nej | Vaccin, onkolytisk terapi |
| Lipidnanopartikel | Stor | Nej | mRNA-vaccin, lever-riktad terapi |
| Naket DNA/elektroporation | Stor | Nej | Låg effektivitet, forskningsbruk |
Problem och risker
- Insertionsmutagenes — retro-/lentivirus som integrerar nära en protoonkogen kan orsaka leukemi. Detta inträffade i de tidiga SCID-X1-studierna där flera barn utvecklade T-cellsleukemi via LMO2-aktivering.
- Immunsvar mot vektorn — preexisterande neutraliserande antikroppar mot AAV finns hos 30–60 % av befolkningen och utesluter många patienter från behandling. Vid höga doser ses även komplementaktivering och trombotisk mikroangiopati.
- Hepatotoxicitet — transaminasstegring är vanlig efter systemisk AAV; kortison ges profylaktiskt.
- Off-target-effekter vid CRISPR — nukleasen kan klippa på likartade sekvenser.
- Kostnad — enskilda behandlingar kostar 20–40 miljoner kronor, vilket ställer stora prioriteringsfrågor.
- Etik — Groddcellsredigering (som påverkar kommande generationer) är förbjuden i Sverige och de flesta länder.
Klinisk pärla
AAV integrerar i princip inte i värdgenomet utan finns kvar som episom i cellkärnan. Det gör den säker vad gäller insertionsmutagenes, men innebär också att effekten späds ut när cellerna delar sig. Därför fungerar AAV bäst i postmitotiska vävnader — neuron, retina, skelettmuskel, kardiomyocyter — och sämre hos små barn vars lever fortfarande växer.
Tenta-fokus
Kunna skilja på somatisk genterapi (påverkar bara patienten, tillåten) och germinal (ärvs vidare, förbjuden). Kunna nämna insertionsmutagenes som den klassiska allvarliga komplikationen till retrovirala vektorer, med SCID-X1-studien som exempel.
Kopplingar
- CRISPR-Cas9 — dominerande genredigeringsverktyg
- AAV — vanligaste in vivo-vektorn
- CAR-T-cell — ex vivo genmodifierad cellterapi
- Spinal muskelatrofi — sjukdom där genterapi ändrat prognosen
- Sicklecellanemi — behandlas nu med CRISPR-baserad terapi
- mRNA-vaccin — närbesläktad nukleinsyrabaserad teknik
- Insertionsmutagenes — central säkerhetsrisk